《Microbes and Infection》：Exploring the Link Between Genetically Predicted Plasma Cathepsins and COVID-19: A Mendelian Randomization Study of Susceptibility and Severity
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Cathepsin在多种疾病进展中起关键作用，本研究采用孟德尔随机化分析，评估基因预测血浆猫hepsin B/D/F/S水平与COVID-19易感性和严重程度的相关性，发现cathepsin S升高与易感性降低相关（P<0.05），cathepsin F与严重程度相关（P<0.05），但需谨慎解读。
孟丹苗|刘大|邱慧清|尹亚娟|孟向斌|薛家东|张莉|常超|李静|邵春丽|辛传丽
中国河北省邯郸市邯郸市第一医院心脏病科，邮编056000
摘要
背景
组织蛋白酶在多种疾病的进展中起着关键作用，包括癌症、神经退行性疾病以及涉及炎症和免疫调节的过程。COVID-19的全球大流行加剧了进一步探索组织蛋白酶与病毒之间相互作用及其对疾病进展影响的必要性。
方法
本研究采用孟德尔随机化方法分析特定基因预测的血浆组织蛋白酶水平与COVID-19（包括重症和非重症）结果之间的因果关系。利用全基因组关联研究的数据，我们评估了基因预测的血浆组织蛋白酶B、D、F和S水平与COVID-19易感性和严重程度之间的关联。
结果
基因预测的循环组织蛋白酶S水平升高可能与COVID-19的易感性降低相关（P < 0.05）。此外，虽然COVID-19易感性增加似乎会导致基因预测的循环组织蛋白酶F水平升高和基因预测的组织蛋白酶S水平降低（P < 0.05），但这些关联应谨慎解释。还有证据表明，COVID-19严重程度的进展与基因预测的循环组织蛋白酶F水平升高有关（P < 0.05）。然而，由于孟德尔随机化方法的固有局限性，需要进一步的研究来证实这些初步发现。
结论
本研究强调了组织蛋白酶在COVID-19病理生理学中的潜在作用，并表明调节这些酶的表达或活性可能会影响易感性和疾病严重程度。这些发现为基因预测的血浆组织蛋白酶与COVID-19之间的相互作用提供了新的视角，建议进一步研究以探索这些发现背后的机制以及针对特定组织蛋白酶的干预措施在预防或治疗COVID-19中的潜在效果。
部分摘录
背景
自2019年底首次爆发以来，COVID-19大流行对全球公共卫生系统提出了前所未有的挑战[1]。这种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的危机主要影响呼吸系统，但越来越多的证据表明它会对多个身体系统造成损害。大多数COVID-19死亡病例发生在老年人和患有心血管疾病（CVD）、糖尿病等基础疾病的人群中。
研究设计
我们进行了双向双样本孟德尔随机化（MR）分析，以评估COVID-19易感性和严重程度与血浆组织蛋白酶水平之间的因果关系。该研究使用了来自多个来源的公开可用的全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据，以确保研究人群之间没有重叠（见补充表1）。在正向MR分析中，我们将COVID-19的易感性和严重程度作为
COVID-19与15种组织蛋白酶的关联分析
基于引言中总结的组织蛋白酶背景，我们直接进行了双样本MR分析，以估计循环组织蛋白酶与COVID-19易感性和严重程度之间的关联。我们的分析表明，COVID-19易感性与基因预测的血浆组织蛋白酶D、F和S的水平之间存在因果关系（P = 2.685E-20、P = 0.012、P = 0.0002）。此外，还观察到COVID-19
讨论
本研究对全基因组关联数据进行了全面分析，探讨了循环组织蛋白酶与COVID-19易感性和严重程度之间的正相关和负相关关系。孟德尔随机化分析表明，基因预测的血浆组织蛋白酶水平与COVID-19结果之间存在潜在的因果关系，超越了传统研究的关联范围。我们的孟德尔随机化方法的一个关键概念局限性在于暴露类型的性质。
局限性
尽管通过孟德尔随机化确定了COVID-19与组织蛋白酶之间的因果关系，但可用的个体队列数量有限。此外，由于选择工具变量的标准严格，某些组织蛋白酶的有效SNP数量较少。这一局限性可能降低了这些酶的MR估计的统计功效和精度。此外，本研究中使用的遗传数据
作者贡献声明
邱慧清：正式分析、数据整理。刘大：概念构思。孟丹苗：初稿撰写、方法学设计、概念构思。辛传丽：撰写与编辑、监督、资源管理、项目协调、资金获取。邵春丽：撰写与编辑、项目协调、方法学设计。李静：撰写与编辑、项目协调。常超：数据可视化、软件应用。薛家东：数据可视化
伦理审批和参与同意
本研究使用的数据均来自相关公共数据库：IEU OpenGWAS数据库。分析中包含的研究已获得伦理批准和知情同意。
资助
本工作得到了以下机构的支持：中国国家自然科学基金（H2021206416）、河北省医学科学研究项目（20221377）、北京市自然科学基金（L223002）、中国高校产学研创新基金（3332019044）以及河北省医学科学研究项目（20231904）。
致谢
我们感谢所有参与COVID-19 HGI荟萃分析的研究人员和参与者。同时，我们也感谢Caron B、Folkersen L、Gilly A、Suhre K和Sun BB对研究的重大贡献。
