DHT通过XRCC4介导的基因组稳定作用，改善早衰小鼠的心脏老化

《Mechanisms of Ageing and Development》：DHT Ameliorates Cardiac Aging in Progeroid Mice by XRCC4-Mediated Genome Stabilization

心血管并发症是HGPS的主要死因，但缺乏直接针对心脏病理的治疗方法。本研究发现DHT通过激活NHEJ修复通路，上调XRCC4表达，稳定基因组并改善心脏收缩功能，同时抑制炎症反应，转录组分析证实其逆转了HGPS心脏的衰老特征。

　　

江瑞|王浩|张薇娜|李嘉熙|黄世琦|陈凌江|闵宇涵|欧阳照辉|江颖|毛志勇|吴贵珠|魏珂|陈宇

上海母胎医学重点实验室，上海第一妇产科医院临床与转化研究中心，同济大学生命科学与技术学院干细胞研究前沿科学中心，中国上海200092

摘要

心血管功能障碍是哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）的主要死因，这是一种致命的局部性早衰疾病；然而，目前尚无直接针对其潜在心脏病理的疗法。我们之前的研究发现，非同源末端连接（NHEJ）——心肌细胞中双链断裂修复和基因组稳定的主要途径——在HGPS小鼠中受损，通过CHK2-AMPKα-FOXO3A信号轴引发心脏萎缩。虽然强制性心脏肥大可以改善病理状况，但恢复DNA修复能力是否构成一种可行的治疗策略仍不清楚。在这里，我们利用二氢睾酮（DHT）证明NHEJ的激活能够稳定心肌细胞基因组，增加心肌细胞大小，并增强收缩功能。此外，DHT的应用还能减少DNA损伤积累，促进HGPS心脏的结构和功能恢复。转录组分析进一步表明，DHT治疗能够使HGPS心脏恢复活力，上调与心脏功能相关的通路，并下调炎症反应，而炎症反应是心脏衰老和疾病的关键驱动因素。总体而言，我们的发现支持NHEJ激活作为缓解HGPS相关心脏退化和改善心脏衰老的有前景的治疗手段。

引言

哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）是一种由LMNA突变引起的罕见且致命的遗传性疾病，其特征是加速衰老和多器官功能障碍（Hennekam, 2006）。包括我们之前的研究在内的多项研究表明，HGPS小鼠的心脏存在病理变化（Chen et al., 2023b, Sun et al., 2020），临床研究也表明心脏并发症是HGPS患者的主要死因之一（Merideth et al., 2008）。然而，针对HGPS心脏问题的具体干预措施仍然有限。

DNA修复能力的下降会导致基因组不稳定（Cai et al., 2022, Chen et al., 2020），这是衰老的主要标志之一，也是与年龄相关疾病的驱动因素（Kennedy et al., 2014, Kroemer et al., 2025, Wang et al., 2025b）。相反，增强DNA修复能力与延长寿命和健康期相关（Chen et al., 2025, Tang et al., 2025, Tian et al., 2019, Wang et al., 2025a）。近年来的越来越多的证据表明，DNA修复缺陷与心脏病理的发展有关（de Boer et al., 2023, Higo et al., 2017）。值得注意的是，我们最近的研究发现，由于Lmna突变，HGPS小鼠的心肌细胞中非同源末端连接（NHEJ）——即有丝分裂后细胞中修复双链断裂的主要途径——受损（Chen et al., 2023b）。这种NHEJ缺陷会导致AMPKα–FOXO3A信号通路的持续激活（Greer et al., 2007），从而引发心脏萎缩和退化。

利用接受整形手术的健康捐赠者的临床眼睑样本，我们之前的研究表明NHEJ修复效率会随着年龄的增长而逐渐下降（Li et al., 2016）。此外，雄激素受体（AR）的年龄相关下调是NHEJ受损的潜在机制之一，因为AR是XRCC4转录激活的介导因子（Chen et al., 2023c）。XRCC4是NHEJ中的关键效应因子，与DNA Lig4合作重新连接DNA链（Deriano and Roth, 2013, Pannunzio et al., 2018）。重要的是，使用小分子二氢睾酮（DHT）激活AR介导的XRCC4表达可以提高NHEJ能力，减轻细胞衰老，并降低炎症分泌因子的水平（Chen et al., 2023c）。这些发现提示DHT可能对HGPS相关的心脏病理具有潜在的治疗作用。

在我们的研究中，我们发现DHT治疗显著上调了心肌细胞和HGPS心脏中的XRCC4表达，并增强了基因组稳定性。关键的是，通过增强NHEJ修复，DHT抑制了促萎缩信号通路并改善了心肌细胞功能。在HGPS小鼠中，DHT治疗减轻了心脏萎缩并延缓了心脏功能衰退。转录分析进一步显示，DHT增强了与心脏功能相关的通路表达，同时抑制了炎症反应。此外，DHT治疗逆转了HGPS心脏的转录组衰老特征。总体而言，这些发现表明，通过增强NHEJ修复，DHT是一种新的、有前景的治疗候选方法，可用于缓解HGPS相关的心肌病和改善心脏衰老。

部分摘录

动物

Lmna G609G/G609G小鼠模型之前已有报道（Chen et al., 2023b, Sun et al., 2020）。C57BL/6小鼠和Sprague–Dawley大鼠被饲养在特定的无病原体（SPF）环境中，并保持12小时光照/黑暗周期。所有小鼠均可自由获取食物和水。动物实验遵循《实验动物护理和使用健康指南》进行，并获得了同济大学生物研究伦理委员会的批准

DHT上调XRCC4以稳定基因组并抑制促萎缩信号通路

鉴于NHEJ缺陷是HGPS心肌病的主要驱动因素，我们旨在确定通过增强NHEJ是否能改善心肌细胞功能并缓解HGPS相关的心脏功能障碍。

基于我们之前通过XRCC4上调来增强NHEJ的研究，我们首先调查了DHT是否调节心肌细胞中的XRCC4表达。我们分离出NRVCs进行DHT处理，数据显示DHT以剂量依赖的方式增加了mRNA水平

讨论

HGPS患者通常在晚年出现心血管症状。虽然法尼基转移酶抑制剂（FTI）lonafarnib已被FDA批准用于HGPS治疗（Gordon et al., 2014），但一个关键问题是长期使用FTI会导致非法尼基化前层蛋白A的积累，这会在小鼠模型中诱发致命的心肌病（Davies et al., 2010）。因此，迫切需要针对HGPS相关心脏功能障碍的特异性疗法。DNA修复缺陷是

CRediT作者贡献声明

陈凌江：研究。黄世琦：研究。欧阳照辉：资金获取。闵宇涵：研究。王浩：撰写 – 审稿与编辑、可视化、数据分析。李嘉熙：研究。张薇娜：研究。陈宇：撰写 – 初稿、监督、项目管理、资金获取、概念构思。毛志勇：监督、资金获取。江颖：监督。江瑞：验证、研究、数据分析。魏珂：撰写

致谢

图形摘要使用了来自NIAID NIH BIOART资源的公共领域许可的插图生成。本研究得到了中国国家自然科学基金（NSFC）项目82522035、32470796和32200595（Y.C.）、NSFC项目82225017、32421002、82361148131和32270750（Z.M.）、NSFC项目32070823（K.W.）、国家重点研发计划项目2022YFA1103700（Z.M.）和2018YFA0800104（K.W.）以及基础研究基金的支持