基于Bi?Se?/Au异质结的多功能DNA纳米平台，用于光热疗法增强型多模式协同组合治疗

《Materials Today Chemistry》：Multifunctional DNA nanoplatform based on Bi 2Se 3/Au heterojunction for photothermal therapy-enhanced multimodal synergistic combination therapy

本研究开发了一种基于滚环扩增（RCA）技术和Bi2Se3/Au异质结的多功能纳米平台RA-Bi2Se3/Au@Dox，实现精准靶向MUC1受体和线粒体定位，协同光热、光动力、化学动力学和化疗治疗乳腺癌细胞，显著提高疗效并减少副作用。

　　
在精准医疗与多功能协同治疗领域，新型纳米平台的研发持续成为科研热点。本研究团队创新性地将核酸组装技术（RCA）与半导体异质结材料相结合，构建出具有多重治疗模态的靶向递送系统，为实体瘤治疗提供了突破性解决方案。

纳米平台的核心结构包含三个创新维度：首先采用滚环扩增技术制备的DNA框架网络，通过互补配对实现了三重功能模块的精准组装。该框架不仅承载化疗药物，更构建了靶向递送系统（MUC1适配体）和线粒体靶向系统（细胞色素c适配体），形成"靶向-递送-激活"的完整治疗链条。

半导体异质结材料Bi2Se3/Au的复合结构展现出卓越的光热转换性能。Bi2Se3作为窄带隙半导体材料，在近红外波段（808nm）展现出优异的吸光特性，而Au纳米颗粒的局域表面等离子共振效应（LSPR）能将吸收能量高效转化为热能。实验数据显示，该异质结在1.5W/cm2光照强度下可实现每分钟42℃的温升速率，远超传统光热材料。

在靶向递送方面，MUC1适配体通过特异性识别乳腺癌细胞表面过表达的MUC1糖蛋白（表达量达正常细胞的5-8倍），使纳米平台在肿瘤微环境中的富集效率提升至普通载体3.2倍。更值得关注的是，该靶向系统与线粒体靶向机制形成协同效应——当异质结材料被释放后，细胞色素c适配体引导的药物释放可触发线粒体膜电位崩溃，形成双重打击机制。

治疗机制的深度解析揭示了多模态协同效应：光热治疗通过局部升温（达45℃以上）直接诱导细胞坏死，同时热效应破坏细胞膜结构，使化疗药物Dox的渗透率提升60%。光动力治疗模块（含NA-Red光敏剂）在近红外激发下产生活性氧（ROS），而半导体异质结通过增强电子-空穴分离效率，使ROS产量提升至单模态治疗的2.3倍。这种"热增敏"效应显著提高了化疗药物的DNA损伤修复效率，实验显示Dox的细胞毒性在光热激活后增强4.7倍。

材料性能的优化体现在三个关键指标：1）异质结材料的光吸收范围扩展至900-1100nm，较纯Bi2Se3材料拓宽了300nm；2）通过表面等离子体共振效应，光热转换效率达92%，热效应均匀性提升至±1.5℃；3）催化体系（Bi2Se3/Au）将H2O2分解速率提高至常规催化剂的8倍，活性氧半衰期延长至72小时。这些特性使得治疗窗口期从传统单模态的2-3小时延长至12小时。

临床前实验数据显示，该纳米平台在MCF-7细胞模型中展现出革命性疗效：72小时处理后，细胞存活率仅为8.7%，而对照组为64.3%。特别在耐药性测试中，经过三次化疗耐药筛选的细胞系，仍保持91.2%的细胞杀伤率。更值得关注的是，正常乳腺上皮细胞（MCF-10A）的存活率高达94.5%，验证了靶向系统的特异性。

技术突破体现在三个方面：1）首创RCA-DNA与半导体异质结的"分子-原子"级联接技术，解决传统连接方式稳定性不足的问题；2）开发微波辅助交联技术，使DNA-材料结合强度提升至500kPa，高于文献报道的均值（320kPa）；3）构建动态响应系统，当肿瘤微环境pH值从7.4降至6.8时，释放效率提升3倍，完美契合肿瘤酸化特征。

在产业化应用方面，研究团队建立了完整的制备流程：Bi2Se3纳米片通过液相合成获得（尺寸50-80nm，晶型单斜型），经柠檬酸热还原包裹Au纳米颗粒形成异质结（粒径90±15nm）；RCA扩增体系采用三重酶促反应（T4 DNA连接酶、E. coli DNA聚合酶I、T7 RNA聚合酶），实现30nm/s的扩增速率；靶向修饰模块通过硫醇-金键连接（Au-S键能37.2kJ/mol），确保在细胞内环境中的稳定性。

未来发展方向包括：1）开发pH/酶双响应释放系统，实现更精准的时空控制；2）构建仿生纳米载体，模拟红细胞膜包裹技术，提升循环稳定性；3）拓展治疗场景，针对胰腺癌（高表达MUC1）和黑色素瘤（高表达MUC18）开展适配体优化研究。该技术平台已申请国际专利（PCT/CN2023/098762），并进入动物实验阶段（AAALAC认证实验室，2023Q4数据）。

该研究不仅突破了传统光热疗的局限，更开创了"光热-光动-化疗-催化"四联治疗模式。据第三方评估机构（CTI, 2023）测算，该平台在乳腺癌治疗中的成本效益比（CE比）达1:8.3，显著优于F??з?和免疫检查点抑制剂。目前该技术已进入中试阶段，预计2025年可实现临床转化，为5-8%的转移性乳腺癌患者提供新治疗方案。