急性缺血性脑卒中的脑保护：脑蛋白水解酶与再通疗法联合应用的展望

急性缺血性脑卒中（AIS）再灌注治疗联合Cerebrolysin可改善预后并减少出血转化，其多靶点机制包括抑制炎症、减少细胞凋亡及保护血脑屏障。CERECAP计划通过多项临床研究验证其安全性和有效性，尤其在神经功能恢复和降低并发症方面表现突出。

　　
本文系统探讨了神经肽药物Cerebrolysin作为急性缺血性脑卒中（AIS）再灌注治疗的辅助疗法潜力。研究团队通过整合多中心临床数据与机制研究，揭示了该药物在改善神经功能、减少并发症方面的独特价值。

在机制层面，Cerebrolysin展现出多靶点保护特性。该药物通过模拟神经生长因子、脑源性神经营养因子等内源性神经营养分子的功能，作用于兴奋性氨基酸、γ-氨基丁酸及胆碱能信号通路，有效缓解兴奋性毒性、氧化应激和细胞凋亡等病理过程。特别值得注意的是其血脑屏障保护作用，动物实验显示该药物能显著抑制tPA溶栓后内皮细胞炎症反应，促进紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin）的恢复，这一发现为减少溶栓相关脑出血提供了新视角。

临床研究证据链显示，Cerebrolysin与再灌注治疗存在协同效应。针对大型血栓取栓（LVO）患者的多中心研究（n=44）表明，联合用药组在90天改良Rankin量表（mRS）改善率（70% vs 48%）和12个月功能预后（70% vs 34%）方面均显著优于对照组。在纳入341例 cardioembolic AIS患者的队列研究中，Cerebrolysin组30天死亡率降低50%（5% vs 21%），90天mRS 0-2比例达64%，显著优于对照组（34.7%）。值得注意的是，针对中重度前循环梗死的单中心研究显示，早期（发病后8小时内）给药可加速神经功能恢复，7天时NIHSS评分改善达30%以上。

影像学研究揭示了Cerebrolysin的多维度保护机制。DTI数据显示联合用药组白质完整性恢复速度加快40%， BBB渗透性降低60%。Teng团队通过动态MRI监测发现，该药物能将溶栓后BBB完整性恢复时间从72小时缩短至24小时，同时将梗死体积扩大率从对照组的18%降至7%。这些影像学证据与临床改善形成强关联。

安全性评估显示该药物具有良好耐受性。在纳入超过500例患者的临床研究系列中，严重不良事件发生率始终低于3%，且未观察到剂量依赖性毒性反应。值得注意的是，针对高风险出血倾向患者的亚组分析（HTI≥1）显示，Cerebrolysin可将脑出血风险降低70%，这一发现对指导药物分层应用具有重要价值。

研究团队创新性地提出了CERECAP多中心协作框架，通过分层研究设计覆盖不同卒中亚型：针对MCA occlusion患者的研究显示治疗窗可扩展至发病后24小时，而基底节深部梗死患者的队列研究则验证了早期干预（发病后3小时内）对神经血管保护的关键作用。这种多维度研究策略为精准医疗提供了重要参考。

未来发展方向聚焦于三个关键领域：首先，建立基于生物标志物的分层用药模型，当前研究显示HTI评分≥1的患者受益更显著；其次，优化给药方案，现有研究采用固定剂量（30ml/日）和疗程（14-21天），而新型缓释制剂在动物实验中显示持续72小时给药效果优于传统方案；第三，探索联合用药潜力，特别是与神经保护剂（如 Nimodipine）及免疫调节剂（如地塞米松）的协同效应。

值得关注的是该药物在预防远期并发症方面的独特优势。一项纳入1200例患者的真实世界研究显示，联合用药组在6个月时新发卒中率降低42%，认知功能下降速度减缓65%。这种长期保护效应可能源于其促进神经可塑性的机制——通过激活 sonic hedgehog信号通路，促进新生突触形成，这在fMRI研究中已得到可视化证据。

当前面临的挑战包括：1）最佳给药时窗尚未明确，现有研究显示发病后4小时内用药效果最佳，但基层医院受限于影像设备，实际能获得此时间窗的患者不足30%；2）疗效异质性显著，后循环梗死患者响应率仅为前循环的1/3，需建立风险分层模型；3）长期安全性数据不足，特别是对于超过60岁的老年患者，需开展为期3年的安全性追踪研究。

该研究对临床实践的启示在于：对于符合STAIR标准的AIS患者，在完成标准再灌注治疗（tPA或取栓）后，应基于HTI评分和卒中严重程度进行个体化决策。建议将Cerebrolysin纳入高危患者的标准治疗方案，并建立基于DTI和 BBB影像的动态监测体系。对于基层医疗机构，可优先推广其低剂量（15ml/日）维持方案，以平衡疗效与可及性。

研究团队提出的"神经血管单元保护窗口期"概念具有突破性。通过联合时间窗（发病后0-6小时）和影像学标准（mTICI≥2b且DTI白质评分>4），可将有效干预率从当前的35%提升至58%。这种多模态评估体系已在3个前瞻性研究中验证，并计划纳入全球多中心Ⅲ期临床试验（预计样本量2000例）。

该领域的发展趋势呈现三大特征：①从单一神经保护转向神经血管系统整体调控；②从固定剂量方案转向基于生物标志物的精准剂量滴定；③从急性期干预扩展到急性期-恢复期连续治疗。Cerebrolysin作为首个通过神经血管双通道作用的药物，正在重塑AIS治疗范式。