人类心房的外膜肌纤维表现出较低的长度依赖性激活特性，但其力量产生动力学比心室肌更快

人类左心房（LA）和左心室（LV）肌纤维收缩力学特性比较，发现LV的长度依赖激活（LDA）行为更显著，而LA的动态响应更快。模型分析表明，被动机械特性（如被动刚度）的差异是LDA的主要驱动力，而主动收缩的ATP消耗效率差异则与肌球蛋白异构体相关。研究结果为理解心脏功能提供了新视角，并指导了潜在的治疗方法。

　　
本研究通过实验与建模相结合的方式，系统比较了人类左心房（LA）和左心室（LV）心肌纤维的收缩力学特性，揭示了两者在被动机械响应、主动收缩调节及能量代谢效率上的关键差异，并构建了首个基于生物物理机制的人类房室特异性力学模型。以下是核心发现与机制解析：

### 一、实验设计与方法创新
研究采用离体皮肤去除了的 LA 和 LV 肌肉纤维样本（共67份 LV 和59份 LA），在恒温37℃下通过系列实验测量：
1. **静力特性**：通过固定长度（1.94μm和2.23μm）下的钙激活力-钙浓度关系（F-pCa）曲线，结合线性混合效应回归（LMER）分析，量化了被动力学（Fmin）和主动收缩参数（Famax、pCa50、nH）的长度依赖性。
2. **动态响应**：施加±1%的快速长度变化，通过主成分分析（PCA）提取了12个特征成分（解释95%数据方差），保留前7个成分（累计解释93%）用于模型校准。
3. **模型构建**：基于厚-薄 filament 互作机制，开发了包含被动弹性元件（线性弹簧模型）和主动收缩反馈（OFF→ON态转换）的混合模型，重点参数包括被动刚度（a）、有效舒张长度（SL0）、反馈增益系数（kforce）等18个参数。

### 二、关键发现与对比分析
#### （一）静力特性差异
1. **被动力学**：LA的被动刚度（a=3.9kPa）显著低于 LV（a=6.7kPa），导致相同长度下 LV 的被动张力（Fmin=1.92kPa）比 LA（Fmin=1.68kPa）高14%。这可能与 LA 表达更高水平的 N2BA-titin isoform（更柔顺的弹性蛋白）相关。
2. **主动收缩特性**：
- LV 的最大主动收缩力（Famax=16.8kPa）比 LA（Famax=11.6kPa）高44%，主要源于更高的钙激活效率（pCa50=5.79 vs 5.81）和更大的钙敏感系数（nH=2.23 vs 2.14）。
- 钙激活曲线的斜率（dFamax/dSL=12.0kPa/μm）在 LV 中比 LA（dFamax/dSL=7.2kPa/μm）高67%，表明 LV 对机械牵张的钙激活调节更敏感。

#### （二）动态响应差异
1. **快速长度变化响应**：
- LA 在正/负牵张后均表现出快速响应，其张力重建速率（ktr=40s?1）是 LV（ktr=25s?1）的1.6倍，这可能与 LA 更快的 cross-bridge 状态转换（kON→OFF更短）有关。
- LV 在正牵张后显示更强的负向张力超调（ΔF≈-0.5kPa vs LA ΔF≈-0.2kPa），提示其 OFF→ON 态转换的反馈调节更显著。
2. **主成分分析特征**：
- LA 的第1主成分（c1=-4.6±1.6）与 LV（c1=2.8±3.1）呈现显著统计学差异（p<0.001），表明两者动态响应的核心模式存在本质区别。
- LV 的第4主成分（c4=-0.4±1.2）与 LA（c4=-0.2±1.5）在负向响应分量中更显著，反映 LV 对机械牵张的张力调节更敏感。

#### （三）模型参数差异
通过马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）算法校准模型，发现以下关键参数差异（*表示显著差异）：
| 参数名称 | LA | LV | 差异显著性 |
|-------------------------|---------|---------|-----------|
| 被动刚度（a） | 3.9kPa | 6.7kPa | *** |
| 有效舒张长度（SL0） | 1.45μm | 1.61μm | *** |
| 反馈增益系数（kforce） | 0.53kPa?1| 0.68kPa?1| ns |
| 厚 filament ON态速率常数（γS） | 409s?1 | 158s?1 | *** |
| 状态转换比例（rW/rS） | 0.29/0.61 | 0.39/0.41 | *** |

#### （四）能量代谢效率
1. **单位张力产生的能量消耗**：
- LA 的能量成本（C=1.57mmol kN?1 m?1 s?1）是 LV（C=0.67mmol kN?1 m?1 s?1）的2.34倍，这与 α-actinin isoform 的差异相关（LA 更高比例的 α1-actinin）。
- 能量效率差异主要源于两个机制：
* LV 更高的 S 状态稳态占有率（0.13 vs 0.09），通过稳定 cross-bridge 结合状态减少能量损耗。
* LA 更快的 SU 状态转换速率（kSU=441s?1 vs LV=110s?1），反映其更高效的 cross-bridge 循环（ATP 消耗率更高）。

### 三、机制解析与生理意义
1. **被动力学对 LDA 的调控**：
- LA 的较低被动刚度（a）导致相同长度下初始被动张力较低，这为 OFF→ON 态转换提供了更大的机械势能差，从而强化了 LDA 效应（ΔFamax/ΔSL=7.2kPa/μm vs LV=12.0kPa/μm）。
- SL0 的差异（LA=1.45μm vs LV=1.61μm）可能影响 sarcomere 应变梯度，导致 LV 的机械张力-钙激活耦合更紧密。

2. **主动收缩的反馈调节**：
- LV 的 kforce（0.68kPa?1）更高，表明其 OFF→ON 态转换对整体张力的反馈更敏感。结合 SL0 差异，当长度增加时，LV 的 OFF 态比例下降更快（ΔOFF/ΔSL=-0.158 vs LA=-0.061）。
- 模型显示 LV 的被动张力（Fmin=1.92kPa）与主动收缩力（Famax=16.8kPa）的协调性更好，这可能通过以下机制实现：
* 更高的 SL0（1.61μm）提供了更大的 sarcomere 应变范围。
* 更快的 γS（1.6倍 LA）使 thick filament 更快响应长度变化。

3. **能量代谢的适应性差异**：
- LA 的高 kSU（441s?1）使其 cross-bridge 循环速率更快（约 3 倍 LV），但伴随更高的能量消耗（2.3倍 LV）。这种设计符合 LA 的"快速响应"功能（心房收缩主要发生在舒张末期快速充盈期）。
- LV 的 S 状态占有率（13%）更高，通过稳定 cross-bridge 结合状态降低单位张力产生的能耗（LV 0.67 vs LA 1.57mmol kN?1 m?1 s?1）。

### 四、模型验证与局限性
1. **模型验证**：
- 静态力学参数（Fmin、Famax、pCa50）的预测误差<5%，动态响应（ktr）的模拟值与实测值的误差在1.5-2.0倍范围内，这可能与以下因素有关：
* 模型未考虑 actin 钙敏感系数（TRPN）的长度依赖性。
* 忽略了 titin 跨桥的机械耦合（如异构体表达差异导致的弹性蛋白-肌动蛋白界面刚度差异）。
- 模型成功预测了 LA 更快的张力重建速率（40s?1 vs LV 25s?1），这主要源于 SU 状态转换的动力学差异（kSU=441s?1 vs LV=110s?1）。

2. **局限性**：
- 样本来源为尸检组织（8男1女），可能无法完全反映活体心脏的年龄、性别和病理状态差异。
- 模型未纳入 thin filament 的钙敏感系数（nTRIpn）的长度依赖性，这可能是影响 LDA 的次要因素。
- 动态响应测量时未考虑 isometric 状态下的非稳态收缩特性（如早期钙释放的延迟效应）。

### 五、临床启示与未来方向
1. **心脏疾病机制研究**：
- LA 的低被动刚度可能与其纤维化相关（如心肌淀粉样变性导致 titin 失活）。
- LV 的 kforce 差异提示肥厚性心肌病（HCM）患者 LV 的 cross-bridge 状态转换可能异常（kforce 增高>50%）。

2. **靶向药物开发**：
- 稳定厚 filament ON 态的药物（如 mavacamten）可能通过增强 LV 的 kSU（降低 SU→W 状态转换速率）改善射血分数。
- 调节 titin SL0 的药物（如磷酸二酯酶抑制剂）可能通过改变 LV 的 SL0（1.61μm→1.45μm）增强 Frank-Starling 效应。

3. **多尺度建模挑战**：
- 需要整合细胞力学（如细胞间钙波传导）与器官级模型（如心室收缩-舒张耦合）。
- 当前模型中未考虑 cross-bridge 循环中的 ADP 结合/释放过程（可能影响 kSU 的实测值）。

### 六、总结
本研究首次系统揭示了人类 LA/LV 心肌纤维的力学特性差异及其分子机制：
1. **力学特性**：LA 具有更高的动态响应速度（ktr=40s?1）和能量消耗效率（C=1.57mmol kN?1 m?1 s?1），而 LV 表现出更强的静力特性（a=6.7kPa）和能量效率（C=0.67mmol kN?1 m?1 s?1）。
2. **关键调控机制**：
- LA 的 LDA 效应主要由快速 SU 状态转换（kSU=441s?1）和较低被动刚度（a=3.9kPa）驱动。
- LV 的机械性能优势来源于 SL0 的延长（1.61μm）和更高的 S 状态占有率（13%）。
3. **临床转化潜力**：
- LA 的快速响应特性可能解释房颤时的机械失协调。
- LV 的高效能特性可能成为心肌病治疗的逆向参考。

该研究为房室间力学差异的分子机制提供了新的理论框架，后续研究可结合活体成像数据（如 MRI 测量 SL0）与组织特异性蛋白质表达谱，进一步验证 titin isoform 在调节 LDA 中的作用。