伊沙佐米维持治疗在新诊断多发性骨髓瘤中的最终总生存期分析：TOURMALINE-MM3和-MM4随机对照试验结果

《Blood Cancer Journal》：Final OS analyses from the TOURMALINE- MM3 and -MM4 RCTs of ixazomib maintenance in newly diagnosed multiple myeloma

本研究针对新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者维持治疗需求，通过两项III期临床试验(TOURMALINE-MM3/-MM4)评估固定疗程伊沙佐米维持治疗的长期疗效。结果显示，虽然伊沙佐米显著改善无进展生存期(PFS)，但最终总生存期(OS)分析未显示统计学差异。研究意义在于揭示了在现有高效挽救治疗方案背景下，OS作为终点指标在新药临床试验中面临的挑战。

　　

随着多发性骨髓瘤(MM)治疗方案的不断发展，患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)得到了显著改善。然而，对于特定患者群体，如老年患者和伴有高危细胞遗传学异常的患者，仍然需要更有效且耐受性良好的治疗方案。特别是随着来那度胺在早期治疗中的广泛应用，来那度胺暴露和耐药的患者人群正在不断扩大。蛋白酶体抑制剂(PIs)因其独特的作用机制成为来那度胺的替代选择，但传统注射用PIs的长期维持治疗可能因治疗负担而受限。

在这一背景下，口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米应运而生。基于TOURMALINE-MM3和TOURMALINE-MM4研究的结果，伊沙佐米已在日本、韩国等多个国家获批作为新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)的维持治疗药物。这两项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究分别针对接受自体干细胞移植(ASCT)后和不适合移植的NDMM患者，评估固定疗程单药伊沙佐米维持治疗的疗效和安全性。

研究人员采用随机对照试验设计，TOURMALINE-MM3研究纳入接受诱导治疗后进行自体干细胞移植的患者，而TOURMALINE-MM4研究针对不适合移植的患者。患者按3:2比例随机接受伊沙佐米或匹配安慰剂治疗，最长24个月(26个周期)。主要终点为无进展生存期(PFS)，关键次要终点包括总生存期(OS)、安全性和生活质量等。统计分析采用意向治疗(ITT)原则，使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型进行评估。

患者处置方面，在MM3研究中，伊沙佐米组和安慰剂组分别有49%和58%的患者提前终止治疗，主要原因为疾病进展(PD)。在MM4研究中，这一比例分别为72%和80%。两组患者的基线特征基本平衡，MM3中位年龄为58-60岁，MM4中位年龄为72-73岁。

最终OS分析显示，在MM3研究中，经过约94个月随访，伊沙佐米组和安慰剂组的中位OS均未达到，风险比(HR)为1.025。在MM4研究中，经过约57个月随访，伊沙佐米组和安慰剂组的中位OS分别为64.8个月和69.5个月，HR为1.090。两组均未达到统计学显著性差异。亚组分析也未发现任何预设亚组存在显著OS差异。

后续治疗分析表明，在MM3研究中，伊沙佐米组至下次治疗时间(TTNT)优于安慰剂组(33.1 vs 27.6个月)。约73%的患者接受了后续治疗，其中伊沙佐米组接受蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体治疗的比例分别为46.2%和35.0%。在MM4研究中，72%的患者接受了后续治疗，两组间各治疗类型的差异均在5%以内。

安全性方面，伊沙佐米维持治疗耐受性良好，未发现新的安全信号。新发原发性恶性肿瘤(NPM)发生率在MM3中为7% vs 8%，在MM4中为8%，与来那度胺维持研究相当。健康相关生活质量(HRQoL)在两组间保持稳定。

研究结论与讨论部分强调，尽管TOURMALINE-MM3和-MM4研究达到了改善PFS的主要终点，但最终OS分析未显示固定疗程伊沙佐米维持治疗与安慰剂之间存在统计学显著差异。这一结果与大多数维持治疗研究一致，反映了在当前多发性骨髓瘤治疗格局下，由于高效挽救治疗方案的可及性，证明一线治疗OS优势变得越来越具有挑战性。

值得注意的是，在MM3研究中，尽管经过近8年随访，两组中位OS均未达到，安慰剂组的OS结果与来那度胺维持研究的活性治疗组相当甚至更优。这表明现代多发性骨髓瘤治疗的显著进步。探索性分析提示，后续治疗可能对OS结果产生混杂影响，特别是在MM4研究中，大多数疾病进展发生在伊沙佐米治疗期间，可能导致对蛋白酶体抑制剂产生耐药性。

伊沙佐米作为固定疗程口服维持治疗方案，为不适合长期来那度胺治疗或来那度胺耐药的患者提供了有价值的替代选择。其良好的安全性和生活质量维持特点，结合给药便利性，使其在NDMM维持治疗领域占据重要地位。未来研究方向可能包括探索更长治疗持续时间、伊沙佐米联合治疗方案以及在特定患者群体中的应用价值。

这项研究的重要意义在于为多发性骨髓瘤维持治疗策略提供了重要循证证据，同时引发了关于OS作为临床试验终点指标的重新思考。随着新型治疗手段不断涌现，如何合理设计临床试验终点以准确评估新药疗效，成为未来多发性骨髓瘤研究的重要课题。