SARS-CoV-2感染和疫苗接种后新发头痛：来自挪威三个基于人群的队列研究的结果

SARS-CoV-2感染和疫苗接种与头痛新发风险的关系研究表明，感染及首次、二次疫苗接种显著增加头痛风险，而加强针（第三剂）在奥密克戎高传播期具有保护作用，且感染严重程度与头痛风险正相关。研究基于挪威三组队列数据，涵盖不同年龄段人群，发现头痛亚型（如偏头痛、紧张性头痛）及伴随症状（光敏感、畏声）在感染后更常见，而疫苗接种后头痛风险短暂升高但长期影响较小。

　　
### 中文解读：SARS-CoV-2感染与疫苗接种对头痛新发风险的影响研究

#### 研究背景与意义
头痛是常见的神经系统症状，尤其在新冠疫情期间，其发生机制和影响因素受到广泛关注。尽管急性期新冠感染常伴随头痛，但长期头痛（即“长新冠”症状之一）的流行病学数据有限，且与疫苗接种的关系尚未明确。本研究通过整合三个不同年龄段的队列数据（ Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study, MoBa；Senior Cohort；Young Adult Cohort），覆盖超过8.5万名参与者，首次系统评估了SARS-CoV-2感染及疫苗接种对头痛新发风险的影响，并分析了不同人群的差异性。

#### 研究方法
1. **数据来源**
研究基于挪威国家公共卫生研究所管理的三个队列数据：
- **MoBa队列**：1999-2008年间纳入的育龄女性及配偶（共95,000名女性、75,000名男性），平均年龄40-60岁。
- **Senior队列**：2020年招募的65-81岁奥斯陆居民（3,659人参与）。
- **Young Adult队列**：2021年招募的18-30岁奥斯陆青年（5,481人参与）。

2. **暴露变量定义**
- **感染暴露**：通过国家传染病监测系统（MSIS）记录的PCR确诊感染，以及问卷中自报的抗原检测阳性结果。感染风险窗口设为60天前（如2021年10月问卷回溯感染记录）。
- **疫苗接种暴露**：通过国家疫苗接种登记系统（SYSVAK）获取数据，分析前三剂疫苗的影响。风险窗口设为疫苗接种后30天（如首剂疫苗可能增加30天内头痛风险）。

3. **结局指标**
- **新发头痛**：问卷中报告过去一年内首次出现头痛，且 onset 时间≤6个月。
- **头痛亚型**：包括偏头痛（ definite/p probable）、紧张型头痛（TTH）、药物性头痛（MOH）等，基于国际头痛分类标准（ICHD-3）。

4. **统计分析**
- 采用时间依赖性暴露变量，计算风险比（HR）和95%置信区间（CI）。
- 对比不同感染严重程度（无症状、轻度、中度、重度）对头痛风险的影响。
- 调整变量：年龄、教育水平、慢性病史（仅MoBa队列）。

#### 主要研究结果
1. **感染与头痛风险**
- **感染后头痛风险显著升高**：无论是早期Alpha/Delta变异株感染还是后期Omicron感染，均与头痛新发风险呈剂量效应关系。
- **Pre-Omicron期（2021年4月-2021年12月）**：女性HR=6.7（95%CI 4.8-9.2），男性HR=6.5（95%CI 3.8-11.1）。
- **Omicron期（2021年12月-2022年6月）**：女性HR=4.7（95%CI 4.1-5.4），男性HR=4.5（95%CI 3.7-5.4）。
- **感染严重程度影响头痛风险**：
- 无症状感染：女性HR=2.6，男性HR=2.7。
- 轻度感染（“ Barely ill”）: 女性HR=5.3，男性HR=5.8。
- 重度感染（“ Very ill”）: 女性HR=12.4，男性HR=8.7。

2. **疫苗接种与头痛风险**
- **第一剂和第二剂疫苗**：在低传播期（Pre-Omicron），女性HR=1.6（CI 1.3-1.9），男性HR=1.5（CI 1.1-2.2）。
- **第三剂疫苗**：在Omicron高传播期（2022年3月-6月），女性HR=0.79（CI 0.66-0.92），男性HR=0.62（CI 0.48-0.80），显示20%-40%的保护效应。
- **疫苗类型**：未发现Spikevax（Moderna）与Comirnaty（BioNTech）的头痛风险差异。

3. **头痛特征分析**
- **感染相关头痛**：
- 更常见于女性（占比55.9% vs. 44.1%男性）。
- 头痛类型：偏头痛（17.3%）、紧张型头痛（7.0%）、药物性头痛（1.2%）等亚型比例均高于对照组。
- **特征**：前额痛（50.0%）、光敏感（74.3%）、活动加重（59.7%）。
- **疫苗相关头痛**：
- 短期（1-6天）且多为轻度（中度疼痛占81.5%）。
- 疫苗后头痛风险随剂次增加而递减，第三剂疫苗显著降低风险。

4. **长期头痛趋势**
- Omicron感染后，约10%的头痛持续≥3个月。
- 2022年6月问卷显示，头痛患者中仍有17.3%报告“过去一个月头痛≥15天”（慢性头痛）。

#### 讨论与机制分析
1. **感染与头痛的关联机制**
- **免疫炎症反应**：新冠感染触发全身性炎症，可能通过激活TRPA1离子通道（与偏头痛相关）或干扰疼痛调节通路（如血清素假说）引发头痛。
- **病毒直接损伤**：Omicron变体可能更易感染中枢神经系统，导致血管性头痛或神经炎症。
- **慢性感染与神经重塑**：长期感染可能引起脑屏障破坏，导致中枢敏化（Central Sensitization）。

2. **疫苗保护效应的可能原因**
- **免疫记忆与中和抗体**：第三剂疫苗可能通过增强免疫应答，减少重症感染和长期后遗症。
- **交叉保护**：疫苗诱导的T细胞和B细胞反应可能对变异株提供广谱保护。
- **预防感染**：在Omicron高传播期，疫苗显著降低感染率（本研究中未直接统计感染率，但队列中疫苗接种覆盖率与官方数据一致），从而间接减少头痛发生。

3. **性别差异的潜在解释**
- 女性感染后头痛风险比男性高20%-30%，可能与雌激素对疼痛敏感性的调节作用相关。
- 疫苗第三剂对女性保护效果更显著（HR=0.79 vs. 男性HR=0.62），可能与女性免疫应答更强或副作用更易耐受有关。

4. **研究局限性**
- **回忆偏倚**：头痛持续时间记录依赖问卷，可能低估慢性头痛。
- **混杂因素**：未完全控制教育水平、职业压力等潜在影响因素。
- **数据缺失**：部分感染（尤其是自测阳性）未被纳入国家监测系统，可能导致低估实际感染率。

#### 对临床实践的意义
1. **感染后头痛管理**：
- 感染后头痛需与偏头痛、紧张型头痛鉴别，建议优先排查新冠感染（尤其是奥密克戎）。
- 重度感染者（如住院患者）应关注头痛持续≥3个月的风险，需神经科会诊。

2. **疫苗接种策略优化**：
- 第三剂疫苗可降低30天内新发头痛风险，推荐在奥密克戎高传播期接种。
- 首剂和第二剂疫苗虽短期增加头痛风险，但未发现长期风险上升，提示疫苗收益远大于风险。

3. **公共卫生建议**：
- 对头痛新发患者，需询问近期感染史或疫苗接种情况。
- 加强感染后头痛的长期随访研究，明确亚型分布和自然病程。

#### 未来研究方向
1. **头痛亚型与基因多态性**：分析IL-6、TGF-β等炎症因子基因型与头痛风险的关系。
2. **疫苗长期效应**：追踪接种后1-2年头痛发生率变化。
3. **药物干预试验**：针对疫苗后头痛设计非甾体抗炎药（NSAIDs）或抗炎治疗临床试验。

#### 结论
本研究证实SARS-CoV-2感染（尤其是早期毒株）和疫苗接种（前两剂）显著增加头痛新发风险，而第三剂疫苗在奥密克戎流行期可降低头痛风险20%-40%。性别差异提示需针对性优化疫苗策略，并加强感染后慢性头痛的干预研究。