脊髓性肌萎缩和延髓性肌萎缩患者的骨脆弱性及骨折特征

《European Journal of Neurology》：Bone Fragility and Fracture Characteristics in Patients With Spinal and Bulbar Muscular Atrophy

SBMA患者骨密度显著降低，四肢及骨盆区域骨折风险增加，维生素D缺乏是重要危险因素。纵向分析显示BMD年下降率约1.5%，低骨密度是骨折预测因素。

　　
脊髓和 bulb 骨骼肌萎缩症（SBMA）是一种由雄激素受体（AR）基因CAG三核苷酸重复扩增引起的遗传性神经肌肉疾病。患者除肌肉萎缩、无力外，常伴随代谢异常，包括骨代谢紊乱。本研究旨在探讨SBMA患者脆性骨折的发生率及其潜在机制，并通过多维度评估揭示其病理特点。

### 研究背景与意义
SBMA俗称肯尼迪病，主要表现为进行性肌无力，累及颅神经和脊髓前角运动神经元。除运动功能障碍外，患者普遍存在骨量减少、维生素D缺乏等代谢异常。已有研究指出SBMA患者骨密度（BMD）降低，但骨折分布特征、代谢失衡机制及疾病进展关联性仍不明确。本研究通过系统性分析BMD变化、骨代谢标志物及临床功能指标，旨在填补这一知识空白。

### 研究方法设计
研究采用横断面与纵向结合的观察性设计，纳入2015-2022年于名古屋大学医院就诊的109例确诊SBMA患者及21例年龄、性别匹配的健康对照组。排除标准涵盖激素替代、骨代谢药物使用及严重肝肾功能异常。主要评估指标包括：
1. **骨代谢参数**：通过双能X线吸收测定仪（DXA）进行全身BMD检测，重点分析四肢及骨盆部位。同时检测血清骨特异性碱性磷酸酶（BAP）、Ⅰ型胶原氨基端前肽（P1NP）等骨形成标志物，以及Ⅰ型胶原交联N端肽（NTx）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP5b）等骨吸收标志物。
2. **维生素D代谢**：采用化学发光法检测25-羟基维生素D水平，结合季节性因素进行校正。
3. **功能评估**：运用SBMA专用功能评分量表（SBMAFRS）和改良的定量肌无力评分（mQMG），同步监测15英尺步行试验、起立床试验等运动功能指标。

### 关键研究发现
1. **骨密度特征**：SBMA患者四肢及骨盆BMD显著低于对照组（上肢0.70±0.07 vs 0.79±0.05 g/cm2，下肢1.10±0.12 vs 1.19±0.10 g/cm2，p<0.001），但脊柱BMD差异不显著（0.91±0.12 vs 0.89±0.09 g/cm2）。纵向数据显示，患者四肢及骨盆BMD年均下降速率达0.8%-1.2%，显著快于对照组。

2. **骨折分布模式**：累计观察期发现，SBMA患者脆性骨折发生率（25%）显著高于对照组（10%）（p<0.05）。骨折集中分布于下肢远端（足部占比55%）、肋骨（24%）及上肢（7%），呈现“ cortical bone主导型骨折”特征。首次骨折多发生在发病后10年，平均年龄51岁，早于对照组。

3. **代谢失衡机制**：
- **骨代谢动态**：患者呈现“骨形成-吸收双低”特征，BAP（11.5±3.4 vs 12.5±3.7 μg/L）和NTx（17.8±5.3 vs 20.8±5.4 nmol/L）水平均低于正常值，但未发现骨转换率异常。TRACP5b（256.1±92.2 vs 316.8±114.3 mU/dL）降低提示骨吸收功能抑制。
- **维生素D代谢缺陷**：82%患者存在维生素D缺乏（<20 ng/mL），血清水平（15.4±5.7 vs 19.4±4.9 ng/mL）及尿钙排泄量均显著降低。值得注意的是，存在骨折史患者的维生素D水平（13.2±4.2 ng/mL）进一步降低，且与CAG重复次数呈负相关（r=-0.30，p<0.05）。
- **骨质量参数异常**：骨钙素（ucOC）水平降低（2.8±1.9 vs 3.5±1.5 ng/mL），提示成骨功能受损；总同型半胱氨酸（13.0±3.8 vs 11.2±2.8 nmol/mL）升高，提示可能存在嘌呤代谢异常。

4. **功能衰退与骨代谢关联**：采用多因素回归模型分析发现，尽管SBMA患者肌力评分（mQMG 18.0±6.4）和步态时间（5.8±3.5秒）显著劣于对照组，但骨代谢指标与运动功能无直接相关性。值得注意的是，基线时存在低BMD（T-score≤-2.5）的患者，骨折风险增加3.2倍（OR=0.32，95%CI 0.17-0.60）。

### 病理机制推测
1. **骨重建失衡假说**：患者呈现“骨形成-吸收双低”状态，可能源于雄激素受体功能异常导致的成骨信号通路抑制。TRACP5b（骨吸收指标）降低至正常值下限（正常170-590 mU/dL，患者组256±92 mU/dL），提示破骨细胞活性受抑制。
2. **微环境相互作用**：研究显示，患者脂肪组织比例（FMI 6.52±1.99 vs 5.21±1.17 kg/m2）和内脏脂肪体积（SMI 5.71±0.87 vs 7.88±0.71 kg/m2）显著增加，可能与维生素D缺乏相关的肠道钙吸收障碍有关。
3. **骨微结构改变**：虽然脊柱BMD正常，但四肢及骨盆的皮质骨占比高（尤其下肢达75%以上），微CT研究提示该区域骨小梁结构完整性受损，可能通过“皮质骨脆性增加”机制导致骨折风险升高。

### 临床启示
1. **早期筛查策略**：建议SBMA患者每年进行轴向骨密度（Spine BMD）及皮质骨特异性检测（如足部X光），结合维生素D水平动态监测。
2. **干预靶点选择**：研究证实维生素D缺乏是骨折独立危险因素（OR=0.32），推荐补充剂量为2000-5000 IU/天，同时监测25-羟基维生素D水平（目标值≥30 ng/mL）。
3. **药物治疗优化**：现有研究显示，抗雄激素药物（如亮丙瑞林）可使BMD年下降率达6%，提示需在治疗中强化骨代谢监测，建议联合骨形态发生蛋白（BMP-2）局部注射或氨基葡萄糖补充。

### 研究局限性
1. **回顾性数据偏差**：骨折史依赖患者回忆，可能存在漏报（尤其早期骨折）。
2. **单中心样本局限**：全部为日本人群，需扩大样本至东亚及欧美人群进行验证。
3. **骨质量评估不足**：未开展微CT或QCT扫描，难以量化骨小梁结构变化。

### 未来研究方向
1. **机制探索**：需建立原代成骨细胞模型，研究突变AR蛋白对TRAPs（骨吸收相关蛋白）的调控机制。
2. **联合干预试验**：设计维生素D+抗雄激素+抗阻训练的多干预方案临床试验，评估骨密度与功能指标的协同效应。
3. **生物标志物开发**：探索CAG重复长度与骨代谢标志物的相关性，建立早期骨折预测模型。

该研究首次系统揭示了SBMA患者骨代谢的“低转换率”特征，即骨形成与吸收速率同步降低但幅度不均，导致皮质骨微结构破坏。这种独特的骨代谢模式提示，传统骨质疏松干预策略（如双膦酸盐）可能需要改良，应优先补充维生素D并加强肌力训练以改善皮质骨力学性能。后续研究需结合骨形态计量学（Bone Histomorphometry）和分子机制研究，明确突变AR蛋白如何通过表观遗传调控影响成骨细胞分化。