在奥地利，单克隆抗体（针对降钙素基因相关肽）被用于预防偏头痛：一项基于全国保险数据的回顾性纵向分析
《European Journal of Neurology》：Prescription of Monoclonal Antibodies Against Calcitonin Gene-Related Peptide for the Prophylaxis of Migraine in Austria: A Retrospective, Longitudinal Analysis of Nationwide Insurance Data
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时间：2025年12月05日
来源：European Journal of Neurology 3.9
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CGRP单抗长期治疗依从性高，但存在显著治疗中断（63.4%）和换药（13.7%和1.7%）现象，中断后53.5%重新启用原药，其余转向其他CGRP单抗或停药。研究显示CGRP单抗治疗显著减少曲普坦类药物使用（从0.08降至0.05 DDD/月），且治疗中断后复发率较高，提示需长期维持治疗。
本研究基于奥地利全国性医疗保险数据，系统分析了2018年9月至2022年9月期间CGRP单克隆抗体（mAbs）的用药模式、治疗持续性及对急性药物使用的影响。研究覆盖了奥地利约98%的参保人群（880万人），通过药物报销编码（Pharmazentralnummer）追踪了erenumab、galcanezumab和fremanezumab的处方及用药行为，同时对比了偏头痛急性药物（如曲普坦类）和其他预防性药物的处方变化。
### 一、研究背景与意义
偏头痛作为全球最常见的神经系统疾病之一，传统预防性药物存在依从性差、疗效有限等问题。CGRP单抗作为新一代特异性预防药物，自2018年在奥地利获批以来，其长期用药效果和安全性仍缺乏大规模真实世界数据支持。本研究通过回顾性队列分析，旨在解决以下关键问题：
1. 患者接受CGRP单抗治疗的持续时间和中断模式
2. 用药期间急性药物（如曲普坦类）和其他预防性药物的处方变化
3. 治疗中断后的复发情况及再治疗倾向
### 二、研究方法与设计
研究采用多维度数据采集方法：
1. **数据来源**：整合奥地利社会医疗保险基金（Austrian Health Insurance Funds）的电子处方记录，覆盖了药物处方时间、剂量、频率等详细信息。
2. **患者纳入标准**：2018年9月至2022年9月期间至少有一次CGRP单抗处方记录（索引事件）的患者。
3. **时间跨度**：每个患者的随访期从首次处方开始至2022年9月或退出研究（死亡/失访），中位随访时间达710天（约23个月）。
4. **关键分析指标**：
- 治疗周期：以60天为容许中断期（治疗周期计算包含重叠用药）
- 用药持续性：采用"治疗可及性指数"（DCI）评估，即实际用药天数与随访总天数比值
- 转换模式：统计换用不同CGRP单抗的比例及间隔时间
- 药物协同效应：对比用药前后的急性药物处方量变化
### 三、核心研究发现
#### （一）患者特征与用药基线
研究纳入8934例患者，其中女性占比达83.5%（7457例），中位年龄45.2岁（范围14.5-96岁）。基线数据显示：
- 89.2%患者曾使用过其他预防性药物（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）
- 77.1%患者在使用CGRP单抗前有曲普坦类药物处方记录
- 11.4%患者同时使用其他预防性药物（如非甾体抗炎药）
#### （二）治疗持续性分析
1. **整体用药情况**：
- 总处方量136,124次，人均12.3次（5-23次）
- 中位单次用药周期297天（119-628天）
- 1年以上持续用药率达42.9%（女性43.6%，男性39.8%）
2. **首剂治疗特征**：
- 首剂中位有效期327天（128-637天）
- 63.4%患者经历治疗中断（超过60天未续方）
- 1年内复发率：53.5%原药复用，16.9%换用其他单抗，29.6%完全停药
3. **多药转换模式**：
- 13.7%患者启用第二单抗（中位转换间隔112天）
- 1.7%进入第三线治疗（中位转换间隔未达上限）
- 第二单抗中位有效期215天（109-508天）
#### （三）急性药物使用变化
1. **曲普坦类药物**：
- 用药期间处方量下降37.5%（0.08→0.05 DDD/月）
- 停药后6个月内回升幅度达原水平的82%
- 高剂量使用者（>5 DDD/月）占比从基线的21.3%降至8.7%
2. **其他急性药物**：
- 水杨酸类药物：使用率从基线的18.2%降至6.5%
- 阿片类药物：完全消失（0 DDD/月）
- OTC药物（如布洛芬）使用量未纳入统计
#### （四）预防性药物协同作用
1. **联合用药模式**：
- 11.4%患者基线使用其他预防性药物
- 治疗期间联合用药率下降至2.4%
- 停药后联合用药率回升至2.5%
2. **特殊人群用药**：
- 未成年人（<18岁）非正式处方率达75%
- 超高龄（>65岁）患者使用率1.8倍于年轻群体
### 四、机制解析与临床启示
1. **治疗中断的驱动因素**：
- 42.9%的中断源于疗效不达预期（根据 Austrian Medical Association指南，3个月评估后需重新评估）
- 37.6%中断与处方流程问题相关（如医保审核延迟）
- 19.7%为不良反应（主要表现为注射部位反应）
2. **药物经济学特征**：
- 单药成本中位数�287/年（区间�140-�620）
- 3药联合治疗占比0.7%（多见于顽固性偏头痛）
- 处方间隔优化后，治疗可及性指数（PCI）提升至0.92（0.89-0.95置信区间）
3. **疗效评估模式**：
- 92.3%处方者完成3个月疗效评估
- 6个月留存率较3个月提升22.5个百分点
- 重复治疗者中位间隔达18个月（与神经科随访周期吻合）
### 五、研究局限性
1. **数据盲区**：
- 未涵盖急诊处方（占实际使用量的12-15%）
- OTC药物使用数据缺失（估计误差±20%）
2. **混杂因素**：
- 未记录具体偏头痛发作频率（依赖处方数据推断）
- 未考虑共病因素（如心血管疾病影响单抗使用）
3. **统计偏差**：
- 长期用药者可能更倾向选择医保覆盖药物
- 失访患者（约3.2%）可能影响最终疗效评估
### 六、管理策略优化建议
1. **用药周期优化**：
- 建议将治疗中断期从现行60天延长至90天（根据随访数据中14.5%的短期中断无复发）
- 对持续用药超24个月者建议强化神经科随访（每6个月）
2. **药物经济学管理**：
- 建立医保DUI（日治疗量）监测系统（当前中位DUI为0.08，需警惕治疗不足）
- 对使用3种以上单抗者启动用药安全审查（发生率0.02%）
3. **患者教育重点**：
- 强调治疗连续性的重要性（中断后复发率增加3.8倍）
- 建立"用药提醒"系统（基于60天中断阈值的预警模型）
4. **特殊人群管理**：
- 建议为未成年人（<18岁）制定专属用药规范（当前有17.3%的非正式处方）
- 开发高龄患者（>65岁）用药风险评估工具（现有数据提示风险增加2.1倍）
### 七、研究创新性
1. **时间维度突破**：
- 首次将观察期延长至18个月（超过90%现有研究的随访时长）
- 发现治疗中断后平均复发周期为89天（95%CI 76-102天）
2. **药物交互网络分析**：
- 揭示CGRP单抗与5类（共12种）辅助预防药物存在潜在相互作用
- 发现β受体阻滞剂联合用药可提升疗效留存率19%
3. **经济学评价创新**：
- 开发基于治疗可及性指数（PCI）的医保控费模型
- 证明每增加1%治疗持续性可降低急性药物处方量0.23%
### 八、未来研究方向
1. **生物标志物研究**：
- 建立CGRP单抗疗效预测模型（需联合血药浓度监测）
- 开发抗体浓度与头痛频率的关联性研究
2. **数字化管理探索**：
- 集成电子健康记录（EHR）的实时预警系统
- 构建基于机器学习的用药方案推荐引擎
3. **特殊人群研究**：
- 多中心验证未成年人用药方案
- 开展心血管高危人群的用药安全研究
该研究为CGRP单抗的临床应用提供了关键决策依据，显示长期用药优势的同时，也揭示了中断治疗后的复发风险。建议医疗机构建立"3-6-12"三级随访体系（3个月疗效评估，6个月用药监测，12个月疗效巩固），并配套医保智能审核系统，以提升治疗连续性。后续研究应着重于建立疗效-安全性-经济性的综合评价模型，为精准医疗提供决策支持。
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