血清Villin-1——急性失代偿性肝硬化中肠道屏障损伤的新标志物：一项队列研究及验证

《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》：Serum Villin-1—A Novel Marker of Gut Barrier Damage in Acutely Decompensated Cirrhosis: A Cohort Study and Validation

肠道屏障功能障碍与急性失代偿性肝硬化（AD）的进展及预后相关，但现有评分系统未纳入该指标。本研究发现血清Villin-1（VIL1）水平随AD严重程度加重而升高，并独立预测90天死亡率（HR:2.52），且通过提高CLIF-C评分和急性肝衰竭（ACLF）分期的准确性增强预后评估。验证队列确认了结果。提出将肠道屏障衰竭作为第七器官衰竭纳入CLIF-SOFA评分体系。

　　
本研究聚焦于肝硬化急性失代偿（AD cirrhosis）患者血清中Villin-1（VIL1）水平的临床意义，旨在探索肠道屏障功能障碍作为新型器官衰竭指标的可能性。通过多中心队列研究，结合生物标志物检测与病理学分析，揭示了VIL1在疾病进展和预后评估中的关键作用。

### 背景与意义
肝硬化急性失代偿（AD）是终末期肝病的重要临床分型，其进展与肠道屏障功能障碍密切相关。肠道作为人体最大的免疫器官和消化界面，其屏障结构破坏会导致细菌移位（BT）、全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍，最终加速患者死亡。然而，现有临床评分系统（如CLIF-C、MELD）均未纳入肠道屏障损伤的评估指标，导致病情监测和预后预测存在局限性。本研究通过验证VIL1作为非侵入性生物标志物的可行性，填补了这一关键空白。

### 研究方法与设计
研究采用双队列设计，包括发现队列（130例）和验证队列（208例），共纳入446例AD肝硬化患者及50名健康对照者。主要方法包括：
1. **血清学检测**：采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量血清VIL1水平，同时检测炎症因子（IL-6、TNF-α等）、肾功能指标（肌酐、AKI评分）及肝功能参数（INR、胆红素等）。
2. **组织学验证**：对49例患者和11名健康人的十二指肠活检样本进行免疫组化（IHC）分析，评估VIL1在肠道黏膜中的表达与病理损伤的关联性。
3. **临床分层**：基于CLIF-C评分将患者分为低危（<50分）和高危（≥50分或ACLF），结合预激事件数量（0-2次）进行综合风险分层。

### 关键发现
1. **VIL1水平的病理生理学特征**：
- 健康对照组VIL1水平显著高于稳定期失代偿患者（SDC），但随病情加重呈进行性升高，在ACLF患者中达到峰值。
- 肠道组织学显示，VIL1表达与黏膜损伤程度负相关，提示其可作为肠道屏障功能退化的直接指标。

2. **预后价值评估**：
- **单变量分析**：血清VIL1水平与90天死亡率呈显著正相关（HR=2.52，95%CI 1.65-3.85），其诊断效能（AUROC=0.721）与MELD评分（0.722）相当，优于肾功能（0.656）和肝功能指标（0.658）。
- **多变量调整**：在控制CLIF-C评分、预激事件数量及炎症因子（IL-6）水平后，VIL1仍独立预测死亡率（HR=2.52），凸显其超越传统评分系统的临床价值。

3. **与其他生物标志物的协同效应**：
- 在高IL-6血症亚组中，VIL1的死亡预测价值显著增强（高VIL1组死亡率达56.5%，低VIL1组仅14.6%）。
- 与CLIF-C评分结合后，高危组（AD≥50或ACLF）的死亡率提升至54.5%，进一步验证VIL1作为独立风险因子的地位。

4. **机制与临床应用潜力**：
- VIL1作为肠道刷状缘蛋白，其泄漏入血与黏膜损伤程度直接相关。研究发现，VIL1升高与肠道组织钙离子浓度异常及微绒毛结构破坏存在机制关联。
- 将VIL1纳入CLIF-SOFA评分体系后，可优化患者分层：例如，将低危AD（CLIF-C<50）与高VIL1水平患者重新归类为高危组，死亡率提升至52.3%。

### 创新性与局限性
1. **理论创新**：
- 首次提出“肠道黏膜屏障衰竭”作为ACLF的第七类器官衰竭指标，完善了多器官功能障碍的评估框架。
- 阐明VIL1不仅是肠道损伤的标志物，其升高还与系统性炎症和细菌移位相关，形成恶性循环。

2. **技术突破**：
- 开发非侵入性检测手段，通过血清VIL1水平实现肠道屏障功能的动态监测。
- 建立双队列验证模型（单中心发现队列+多中心验证队列），确保结果的可推广性。

3. **局限性**：
- 未纳入长期随访数据（>2年），需进一步验证VIL1的预测效力。
- 肾脏损伤可能对VIL1水平产生干扰，需结合其他生物标志物（如sCD163、前白皮书）进行联合诊断。
- 现有研究样本量（n=446）仍需扩大以覆盖不同亚型肝硬化。

### 临床转化前景
1. **风险分层优化**：
- 建立“CLIF-C评分+VIL1水平”的复合评分系统，如将VIL1>12.79 ng/mL作为ACLF的辅助诊断标准。
- 在预激事件少的稳定期患者中，VIL1水平可识别早期死亡风险，指导预防性干预。

2. **治疗靶点探索**：
- VIL1作为肠道屏障损伤的分子开关，可能成为新型疗法（如抗炎药物、肠黏膜修复剂）的评估终点。
- 结合抗生素预防（针对高VIL1患者）可能减少医院感染风险，提升生存率。

3. **管理流程改进**：
- 将VIL1纳入ICU患者常规监测指标，实现肠道屏障状态的动态评估。
- 对ACLF患者实施分层管理：高VIL1水平者需优先进行肠道屏障保护治疗（如谷氨酰胺补充）。

### 总结
本研究证实血清VIL1水平是肝硬化急性失代偿期肠道屏障损伤的可靠生物标志物，其预测死亡的能力与经典评分系统相当，且能提供额外临床信息。建议未来将VIL1纳入CLIF-SOFA评分体系，并开展多中心前瞻性研究验证其诊断效能。这一发现不仅完善了肝病的病理生理学认知，更为精准医疗提供了新思路——通过非侵入性指标实现肠道屏障状态的连续监测，从而优化患者分层、干预时机和治疗方案选择。