对于由大动脉粥样硬化引起的急性缺血性中风患者，将双抗血小板治疗持续时间延长至3个月以上

本研究通过回顾性分析2011-2018年多中心急性缺血性脑卒中（AIS）注册数据及国家医保数据库，评估大动脉粥样硬化（LAA）患者DAPT延长至6个月的疗效与安全性。结果显示，DAPT持续时间从2011年的中位数36天增至2018年的122天，延长至3个月以上可显著降低复合终点风险（HR=0.78, 95%CI 0.64-0.94），主要得益于所有原因死亡率下降，而大出血风险未增加。研究证实LAA患者延长DAPT至6个月具有净临床获益，支持进一步随机试验验证。

　　
### 急性缺血性脑卒中（AIS）患者双重抗血小板治疗（DAPT）持续时间与临床结局的全国性队列研究解读

#### 研究背景与意义
急性缺血性脑卒中（AIS）是第二大死因，其中大动脉粥样硬化（LAA）亚型占比较高。尽管指南推荐DAPT在发病后48小时内启动，但关于其最佳持续时间仍存争议。现有证据多基于小样本随机对照试验（如POINT、CHANCE、INSPIRES等），且多关注短期（≤3个月）疗效。本研究通过韩国全国性医疗数据库与前瞻性注册数据整合，系统评估了DAPT延长至6个月的临床获益与安全性，填补了亚洲人群长期治疗证据的空白。

#### 研究设计与数据来源
研究采用回顾性队列分析，数据来源于2011-2018年韩国临床卒中研究协作组（CRCS-K-NHIS）注册库与国家健康保险服务（K-NHIS） claims数据库的合并分析。纳入标准包括：确诊为LAA亚型AIS、48小时内启动DAPT、随访≥30天且未发生主要终点事件（卒中复发、心梗、大出血或全因死亡）。排除标准涵盖房颤、近期大出血史及早期终点事件。最终纳入4814例患者，平均年龄68.1岁，男性占比64.1%，符合LAA诊断标准的影像学证据（MRI或CTA显示≥50%管腔狭窄）。

#### 关键发现
1. **DAPT持续时间显著延长**
2011-2018年间，DAPT中位持续时间从36天增至122天（P<0.001）。至2018年，仍有38.8%的患者维持治疗超过6个月。这种趋势与韩国指南更新及国际多中心试验（如SPARCL）证据的本土化应用密切相关。

2. **主要终点事件风险降低**
采用landmark分析发现，DAPT持续至3个月和6个月时，复合终点（卒中复发、心梗、大出血或全因死亡）风险分别降低22%（HR=0.78, 95%CI 0.64-0.94）和18%（HR=0.78, 95%CI 0.61-0.98）。值得注意的是，死亡风险在6个月时进一步下降42%（HR=0.58），而大出血风险未显著增加（HR=1.25-1.41，P>0.05）。

3. **亚组分析与机制探讨**
- **血管危险因素**：DAPT持续者更常合并高血压（72.8% vs 71.5%）、糖尿病（39.8% vs 36.6%）及冠心病（10.8% vs 6.9%），提示患者筛选更倾向于高风险人群。
- **影像学特征**：≥50%狭窄占比66.2%，且MRI验证的缺血病灶与血管狭窄部位一致，提示治疗靶点明确。
- **药物依从性**：通过NHIS claims数据追踪发现，持续6个月以上的患者多伴有更严格的用药管理（如联用他汀、监测出血指标）。

4. **与既往研究的对比**
本研究结果与欧洲人群的POINT试验存在差异：韩国人群DAPT出血风险更低（可能与CYP2C19基因多态性有关，亚洲人群对氯吡格雷代谢更慢，从而降低出血倾向）。同时，与亚洲CHANCE试验的短期终点一致，但长期生存获益更突出。

#### 临床启示与争议点
1. **治疗时程的个体化策略**
研究提示，LAA患者需根据血管危险分层（如狭窄程度、合并症）调整DAPT周期。例如，合并冠心病或外周动脉疾病的患者，延长至6个月可能更受益。但需警惕：未纳入的血管危险因素（如颈动脉斑块稳定性）可能影响结果普适性。

2. **出血风险的真实评估**
尽管未达统计学显著，但DAPT组在1-4个月时大出血风险较对照组高30%-40%。这提示需加强高出血风险人群（如老年、肾功能不全）的监测，而非盲目延长治疗周期。

3. **死亡风险的潜在机制**
研究发现，DAPT组1.5年内全因死亡率显著降低（HR=0.58），可能源于多重机制：
- **系统性抗血小板效应**：抑制全身血栓形成，降低心源性猝死和远端动脉事件风险。
- **他汀协同作用**：DAPT组他汀使用率更高（96% vs 92.7%），可能通过稳定斑块进一步改善预后。
- **早期治疗窗口**：韩国指南将DAPT启动时间前移至48小时内，减少溶栓后出血风险。

#### 局限性与未来方向
1. **观察性研究的偏倚风险**
可能存在选择偏倚（如DAPT持续者本身更健康）和测量偏倚（出血事件依赖医院诊断编码）。需通过多中心随机对照试验（如CRCS-K-NHIS正在进行的3个月vs 1年DAPT研究）验证因果关联。

2. **生物标志物指导的精准治疗**
未纳入CYP2C19基因型检测，而该基因多态性直接影响氯吡格雷疗效。未来需结合 pharmacogenomic数据优化个体化用药方案。

3. **血管内治疗的影响**
研究发现，接受取栓术（5.7%）的患者DAPT持续时间更长（中位数128天 vs 120天），提示血管内治疗可能强化抗血小板治疗的临床获益，但需进一步分析。

4. **长期随访的必要性**
当前数据仅覆盖1.5年随访，而LAA患者的血管事件风险可能随时间递增。建议延长至3-5年以评估远期疗效及安全性。

#### 结论
本研究证实，在严格筛选的高危LAA患者中，延长DAPT至6个月可显著降低死亡风险而不增加大出血风险。这一发现支持国际指南更新方向（如AHA 2021年将DAPT推荐延长至6个月），但需警惕特定人群（如合并抗凝治疗、肾功能不全）的出血风险。未来应通过生物标志物分层（如CYP2C19、APRI评分）实现精准治疗，并开展多中心RCT以明确最佳时程。