慢性肾脏疾病对女性绝经状态与主要心血管疾病之间关系的影响

CKD状态下自然绝经女性CVD风险降低25%，且与EEE≥38年显著相关；非CKD女性中早绝经（<45岁）增加CHD风险，长EEE则降低CVD风险。结论：CKD状态和EEE时长是绝经与CVD关联的关键影响因素，提示个体化风险分层的重要性。

　　
慢性肾脏病（CKD）与女性绝经状态及心血管疾病（CVD）风险的关系是近年来医学研究的重要课题。一项基于英国生物银行（UK Biobank）的队列研究，通过纳入21.3万名女性参与者（其中8190人存在CKD），首次系统性地探讨了CKD状态、绝经年龄及内源性雌激素暴露（EEE）时长对CVD风险的交互影响。研究结果显示，CKD与绝经状态共同作用，显著改变CVD风险模式，且EEE的累积时长在其中扮演关键调节角色。

### 研究背景与核心问题
CKD与女性绝经早发存在显著关联，既往研究已证实CKD患者发生早绝经的风险提高2-3倍。然而，CKD对绝经状态与CVD风险交互作用的影响尚未明确。该研究旨在回答三个关键问题：（1）CKD状态是否改变绝经状态与CVD风险的关系；（2）不同绝经年龄（早于45岁、45-49岁、≥50岁）是否对CKD患者的CVD风险产生差异化影响；（3）EEE的累积时长（<38年 vs ≥38年）是否调节绝经状态与CVD的关联。

### 研究方法与数据特征
研究采用多阶段随机抽样方法，从UK Biobank数据库中筛选出21.3万名女性（年龄37-73岁），排除已确诊CVD、手术绝经或数据不全者，最终纳入分析者19.4万人（CKD组8190人，非CKD组193506人）。数据采集涵盖生殖健康（初潮年龄、绝经状态及时间）、CKD诊断（基于ICD-10编码、eGFR<60 mL/min/1.73m2或尿蛋白/肌酐比≥3 mg/mmol）、CVD结局（定义为首次发生冠心病、心肌梗死、脑卒中或心力衰竭）及协变量（BMI、吸烟、饮酒、药物使用等）。研究采用Cox比例风险模型进行多因素分析，并通过分层回归检验交互作用。

### 关键发现
1. **CKD状态对绝经-CVD关联的调节作用**：
- 在CKD组中，自然绝经女性CVD风险较非绝经女性降低25%（HR=0.75, 95%CI 0.58-0.97），且此效应在调整BMI、吸烟、药物使用等混杂因素后仍保持显著。
- 进一步分析显示，CKD患者中EEE≥38年的自然绝经女性，其CVD风险较非绝经女性降低36%（HR=0.64, 95%CI 0.47-0.88）。而EEE<38年的CKD患者，绝经状态与CVD风险无显著关联。

2. **非CKD组中的性别差异**：
- 非CKD组中，自然绝经女性整体CVD风险与未绝经女性相当（HR=1.00）。
- 但EEE<38年的非CKD女性绝经者，其CHD风险显著升高（HR=1.25, 95%CI 1.10-1.41），可能与雌激素长期保护作用减弱相关；而EEE≥38年的非CKD女性绝经者，CVD风险降低10%（HR=0.90, 95%CI 0.81-1.00）。

3. **绝经年龄的分层效应**：
- CKD患者中，早于45岁绝经者CVD风险与非绝经者相当（HR=0.93），45-49岁绝经者风险降低12%（HR=0.78），而≥50岁绝经者风险显著降低（HR=0.70）。此现象提示CKD患者中，晚发性绝经更可能与心血管保护相关。
- 非CKD患者中，早于45岁绝经者CHD风险升高16%（HR=1.16），而≥50岁绝经者风险不升反降（HR=0.99），提示年龄与雌激素暴露的协同效应。

### 机制假说与临床启示
1. **CKD与雌激素代谢的协同作用**：
- CKD患者常伴随性激素水平紊乱（如雌激素降低、催乳素升高），这可能加速血管内皮损伤。研究推测，CKD患者中较长的EEE（≥38年）可能通过持续保护血管内皮功能，抵消CKD的氧化应激等不良影响，从而降低CVD风险。

2. **临床分型管理的潜在价值**：
- 对CKD患者，建议优先关注≥50岁自然绝经且EEE≥38年的亚组，其CVD风险较CKD患者中早绝经者进一步降低（HR=0.64 vs 0.70）。
- 对非CKD患者，需区分EEE时长：EEE<38年者绝经状态与CVD风险正相关，而EEE≥38年者则呈现保护效应。

3. **预防策略的个性化调整**：
- 研究证实CKD存在时，自然绝经状态本身即具有独立保护意义，这可能提示对于CKD合并早绝经女性，需重新评估心血管风险分层。
- 针对CKD患者，延长EEE（如通过激素替代疗法）可能成为风险干预的新靶点，但需结合肾功能状态个体化决策。

### 研究局限与未来方向
1. **局限性**：
- 数据为回顾性队列研究，无法排除反向因果关系（如CKD本身加速绝经进程）。
- 未区分激素替代疗法中的雌激素类型（天然/合成、联合/单一）及其生物效应差异。
- 样本以白种人为主（占比>90%），可能影响结论在多元文化人群中的普适性。

2. **未来研究方向**：
- 前瞻性队列研究需纳入CKD进展监测及雌激素水平动态追踪。
- 需开展机制研究，如CKD如何通过调节雌激素受体信号通路影响血管重塑。
- 探索肾移植术后雌激素水平恢复与CVD风险的关联。

### 结论
该研究首次揭示CKD状态通过调节EEE的累积效应，显著改变绝经状态与CVD风险的关系模式。对于CKD患者，晚发性绝经且具有较长雌激素暴露史的女性群体，其心血管风险可能降至最低。这一发现提示临床实践中需建立CKD与绝经状态的交互风险评估模型，并针对CKD患者设计基于EEE时长的分层干预策略。未来研究应着重验证这些机制假说，并探索在CKD患者中恢复或延长EEE的临床可行性。