急性轻度缺血性中风或高风险短暂性脑缺血发作患者的应激性高血糖比率与不良结局：INSPIRES试验的二次分析

本研究基于INSPIRES试验数据，探讨应激血糖比率（SHR）与急性轻度缺血性卒中或高风险短暂性脑缺血发作患者的90天临床结局关联。结果显示，SHR升高（Q4组）独立与复发卒中（HR=1.84）、心血管事件（HR=1.72）、缺血性卒中（HR=1.79）、功能预后差（HR=1.56）及早期神经恶化（HR=1.62）风险显著相关，但未增加出血风险。

　　
该研究基于中国多中心随机对照试验INSPIRES的数据，系统探讨了应激血糖比（SHR）与急性轻症缺血性卒中（IS）或高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者90天内临床预后的关联。研究通过回顾性队列分析，纳入4515例符合条件的患者，采用分层回归模型评估SHR与多种复合终点事件的关联强度，并验证其独立预测价值。

一、研究背景与意义
急性脑卒中尤其是轻症IS或高危TIA患者，即使接受标准抗血小板治疗和强化他汀治疗，仍存在约8%-15%的早期复发风险。传统血糖监测存在滞后性，而SHR作为新型代谢指标，通过整合急性期血糖水平（ admission blood glucose, ABG）与慢性糖代谢状态（糖化血红蛋白HbA1c），能够更敏感地反映脑卒中急性期的代谢紊乱。既往研究显示SHR与危重症患者预后相关，但其在轻中度卒中中的独立预后价值仍存争议。本研究通过大规模随机试验数据，首次系统验证SHR在轻中度卒中中的预后价值。

二、研究方法与设计
研究采用INSPIRES试验的二次分析数据，该试验为双盲、随机、平行设计的对照试验，纳入2018-2022年间中国222家医疗机构的6100例患者。纳入标准包括年龄35-80岁、NIHSS评分≤5的急性IS或ABCD2评分≥4的高危TIA患者，且存在至少50%的颅内外动脉责任病灶。排除标准涵盖 cardioembolic卒中、严重肝肾功能异常及近期抗血小板治疗史。

SHR计算采用改良Roberts公式：SHR = ( admission blood glucose mmol/L ) / [1.59×HbA1c (%) -2.59]。根据四分位法将患者分为Q1-Q4组别，Q1（<0.73）作为参照组。主要终点为90天内任何卒中（包括缺血性和出血性），次要终点涵盖复合心血管事件、缺血性卒中复发、功能预后（改良Rankin评分2-6）、早期神经恶化（END）等。安全性终点包括严重出血、肝肾功能异常等。

统计分析采用SAS 9.4软件，构建三阶段调整模型：模型1未调整，模型2调整年龄和性别，模型3全面调整14项临床变量（包括BMI、NIHSS评分、血压、血脂指标、血管 territories、卒中类型等）。通过限制性立方样条分析验证剂量反应关系，并采用Kaplan-Meier曲线评估时间效应。

三、主要研究结果
1. 样本特征：中位年龄65岁（57-71岁），男性占比64.1%，基线NIHSS评分2（1-3）。约68%患者存在多发性梗死灶，其中前循环受累占65.96%。血管影像显示约43.66%存在70-99%的严重狭窄，22.66%为完全闭塞。

2. SHR与临床结局关联：
- 主要终点：Q4组（SHR≥0.97）卒中复发风险HR1.84（95%CI1.30-2.61），较Q1组增加83%
- 复合终点：HR1.72（95%CI1.24-2.41），其中缺血性卒中HR1.79（95%CI1.25-2.55）
- 功能预后：mRS≥2者HR1.56（95%CI1.13-2.15），达10.51%
- 早期神经恶化：HR1.62（95%CI1.00-2.61），发生率4.34%
- 安全性：未发现SHR与出血并发症（HR0.94）或肝毒性（HR0.92）的显著关联

3. 亚组分析发现：
- 吸烟者SHR风险倍增（HR2.39，95%CI1.49-3.83）
- 前循环梗死患者风险更显著（HR2.15，95%CI1.34-3.47）
- 多发性梗死患者风险升高（HR1.78，95%CI1.25-2.53）
- 糖尿病患者风险倍增（HR2.01，95%CI1.31-3.09）

四、机制探讨与临床启示
1. 代谢紊乱协同效应：SHR通过联合急性高血糖（导致血脑屏障破坏、炎症因子释放）和慢性糖代谢异常（胰岛素抵抗、氧化应激），形成双重病理机制。研究发现，SHR每增加0.1单位，缺血性卒中风险上升17%（HR1.17），复合终点风险增加16%（HR1.16）。

2. 个体化分层管理价值：
- 吸烟患者SHR>0.97时，END风险达2.32倍
- 前循环梗死患者SHR>0.85时，卒中复发风险增加2.1倍
- 合并糖尿病者SHR>0.83时，功能预后风险达2.01倍

3. 干预靶点选择：研究证实SHR对出血性并发症无显著影响（HR0.95），提示在控制出血风险前提下，可针对性实施血糖管理策略。建议对SHR≥0.97患者进行：
- 动态血糖监测（每6小时）
- 调整抗血小板药物剂量（如氯吡格雷从75mg增至150mg）
- 强化他汀治疗（≥40mg/天）
- 必要时启动胰岛素强化治疗

五、研究创新与局限性
1. 首次在随机对照试验框架下验证SHR的预后价值，研究样本量达4515例，具有良好统计效力（CIs均覆盖临床有意义效应值）。

2. 方法学改进：
- 采用改良SHR公式，较传统空腹血糖/HbA1c更具动态性
- 引入限制性立方样条分析，证实线性剂量反应关系（P<0.05）
- 建立多因素调整模型，排除基线血糖水平混杂影响

3. 局限性：
- 随机试验设计可能影响现实世界应用
- 单中心（中国）数据推广受限
- 未纳入急性期胰岛素治疗等干预措施
- 某些亚组分析因样本量不足导致效力不足

六、临床转化路径
1. 风险分层：建议在卒中急诊分诊时同步检测ABG和HbA1c，计算SHR四分位值。对Q4患者启动红色预警（需在30分钟内完成评估）。

2. 干预策略：
- 血糖控制：目标SHR<0.85，采用胰岛素泵+短期β受体阻滞剂方案
- 抗血小板优化：Q4患者氯吡格雷剂量上调至150mg/d，联合阿司匹林75mg/d
- 他汀升级：高SHR患者他汀剂量不低于40mg/d，优先选择降脂活性更强的非亲水型他汀

3. 监测体系：建议对SHR≥0.85患者建立24小时动态血糖监测系统，每周进行神经功能评估（NIHSS评分）和血管影像复查。

本研究为轻中度卒中患者提供了重要的预后分层工具，其临床价值体现在：
- 将传统血糖监测敏感性提升3倍（从Q1到Q4）
- 提供动态评估指标（日变化率<10%为稳定）
- 指导精准治疗（针对SHR升高的患者调整抗血小板和降脂方案）

后续研究应着重于：
1. 建立SHR预警阈值与临床结局的动态关联模型
2. 探索SHR与神经修复因子的相关性（如BDNF水平）
3. 开展多中心随机对照试验验证干预效果
4. 开发基于SHR的卒中风险预测AI算法