Tafamidis能够降低患有转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的八旬老年患者的急性心力衰竭导致的死亡率和住院率：一项基于倾向评分的加权队列研究

心脏淀粉样变性（ATTR-CA） octogenarian患者中，tafamidis治疗显著降低24个月总死亡率（相对减少56%）和12个月急性心衰再住院率（相对减少35%）。研究采用倾向得分加权队列分析，纳入2010-2021年465例患者，证实tafamidis在高龄患者中的有效性。

　　
### 80岁以上 Transthyretin 心脏淀粉样osis（ATTR-CA）患者接受tafamidis治疗的临床效果分析

#### 研究背景与意义
心脏淀粉样osis（ATTR-CA）是由转甲状腺蛋白（TTR）异常折叠形成的淀粉样纤维沉积在心肌组织引发的慢性进行性心脏病。根据遗传背景可分为两类：① **遗传型（ATTRv-CA）**由TTR基因突变导致，多见于年轻患者；② **野生型（ATTRwt-CA）**与年龄相关，多见于80岁以上老年人群。ATTR-CA以心脏扩大、心室壁增厚（IVST>12mm）、NT-proBNP水平升高为特征，最终进展为心衰、心律失常及传导障碍。尽管tafamidis作为稳定TTR构象的药物在临床试验中已证实可延缓疾病进展，但其对高龄患者（≥80岁）的长期疗效及安全性仍需真实世界证据支持。

高龄ATTR-CA患者面临多重挑战：① **诊断滞后**：患者常因共病或症状不典型被误诊为普通心衰；② **多器官受累**：约60%患者存在周围神经病变、听力损失或肌腱病变等非心脏症状；③ **治疗矛盾**：高龄患者常合并肾功能不全、低血压等，传统治疗（如β受体阻滞剂）可能加重病情。因此，明确tafamidis在超高龄人群中的获益，对优化临床决策至关重要。

#### 研究方法与设计
该研究为单中心、回顾性队列分析，纳入2010年3月至2021年7月法国国家心脏淀粉样osis转诊中心（Nord）的465例80岁以上ATTR-CA患者。基于2018年11月法国卫生部门批准tafamidis扩展适应症（EAA）的时间节点，将患者分为两组：① **tafamidis组**（2018年11月后开始用药且治疗≥24个月，n=282）；② **非暴露组**（2010年3月至2018年10月未接受tafamidis，n=183）。主要结局为24个月全因死亡率，次要结局为12个月急性心衰再住院率及死亡原因分析。采用**倾向得分加权（IPTW）**技术平衡两组基线差异（如NYHA心功能分级、NT-proBNP水平、肾功能等），并进行了亚组分析（如90岁以上人群）及敏感性检验（如限定2015年后入组者）。

#### 主要研究结果
1. **全因死亡率显著降低**
- IPTW校正后，tafamidis组24个月死亡率（29%）较非暴露组（50%）降低56%（HR=0.44，95%CI 0.35-0.57，P<0.001）。
- 亚组分析显示，90岁以上患者死亡率降低幅度更大（tafamidis组23% vs 非暴露组50%，HR=0.43，P=0.006）。

2. **急性心衰再住院率减少**
- tafamidis组12个月再住院率（17%）较非暴露组（24%）降低35%（HR=0.65，95%CI 0.48-0.90，P=0.008）。
- Fine-Gray竞争风险模型进一步确认该结果（HR=0.71，P=0.03），表明死亡并非影响再住院的主要混杂因素。

3. **死亡原因分析**
- 全因死亡中，心血管死亡占比49%（tafamidis组48% vs 非暴露组53%，P=0.30），非心血管死亡（如感染、多系统受累）占比51%。
- 虽然心血管死亡无显著差异，但tafamidis组总死亡人数减少（106 vs 97例），提示药物可能通过改善整体生存状态间接降低心血管事件风险。

#### 临床机制与作用路径
1. **TTR构象稳定化**
tafamidis通过抑制TTR四聚体异常聚集，减少心肌间质淀粉样纤维沉积，延缓左室射血分数（LVEF）下降（本研究中两组LVEF无显著差异，但基线数据显示非暴露组NT-proBNP水平更高，提示疾病更进展）。

2. **多器官保护效应**
- **神经系统**：研究中67% tafamidis患者存在周围神经病变，但未明确其与药物的关系。既往研究显示，tafamidis可能通过减少神经浸润性淀粉样蛋白沉积改善神经功能。
- **自主神经功能**：33% tafamidis患者存在体位性低血压，可能与药物延缓心肌纤维化相关。
- **骨骼肌与关节**：Dupuytren缩窄（29%）和手部腱鞘炎（67%）在tafamidis组发生率较高，可能与疾病早期进展阶段相关，而非药物直接副作用。

3. **心血管结局改善**
- **心衰预防**：通过维持LVEF（基线50% vs 非暴露组50%，P=0.13），减少终末期心衰发生。
- **心律失常控制**：tafamidis组植入起搏器比例（51%）与非暴露组（47%）接近，但未观察到心律失常相关死亡差异，提示药物可能通过稳定心肌结构间接降低心律失常风险。

#### 研究局限性
1. **样本选择偏差**：非暴露组多在2010-2018年期间确诊，可能因早期诊断标准较严导致病情更重；而tafamidis组因EAA政策推动，可能纳入更早期筛查出的轻症患者。
2. **单中心数据**：法国Nord地区患者可能具有特定遗传或环境特征（如地中海贫血高发区），外推性受限。
3. **共病与 frailty评估不足**：未详细记录糖尿病、肾损害等共病数据，可能影响结果解释。
4. **随访时间较短**：最大随访时长为24个月，难以评估药物对长期生存（如>5年）及器官功能恢复的影响。

#### 临床启示与未来方向
1. **高龄患者治疗策略**
- 研究证实tafamidis在≥80岁人群中安全有效，死亡率降低56%，再住院率降低35%，支持将其作为标准治疗。
- 需注意：高龄患者常合并肾功能不全（本研究中非暴露组eGFR中位数107 μmol/L vs tafamidis组104 μmol/L，P=0.024），建议定期监测肾功能及电解质平衡。

2. **精准分层管理**
- 基于NAC评分（反映NT-proBNP与eGFR组合的疾病严重程度），非暴露组NAC评分更高（stage 2占71% vs tafamidis组49%），提示早期干预可能更有效。
- 需进一步研究：① 耐受性（如药物不耐受与肝肾功能的关系）；② 多重共病（如合并阿尔茨海默病）对疗效的影响。

3. **药物经济学与可及性**
- 尽管本研究未直接评估成本效益，但tafamidis组减少的住院次数（如非暴露组24个月再住院率24% vs tafamidis组17%）可能降低长期医疗支出。
- 需推动政策覆盖（如纳入医保）以解决部分国家（如法国）患者因经济原因无法持续用药的问题。

4. **研究扩展建议**
- **长期随访**：需追踪>5年生存率及淀粉样蛋白沉积影像学变化（如IVST动态监测）。
- **生物标志物开发**：探索血脑屏障穿透性指标（如脑脊液TTR水平）或尿液中新型标记物（如单链TTR免疫反应性片段），以早期预测治疗应答。
- **跨学科管理**：联合老年科、营养科及康复科，针对超高龄患者制定个体化方案（如低剂量起始、营养支持）。

#### 结论
本研究首次通过真实世界数据证实，tafamidis显著降低80岁以上ATTR-CA患者的全因死亡率及急性心衰再住院率，支持其在超高龄人群中的广泛应用。未来需结合多中心数据、长期随访及生物标志物研究，进一步优化治疗策略，尤其关注高龄患者的多系统受累与共病管理。