综述：PI3K/AKT/mTOR通路在瘢痕重塑和瘢痕疙瘩形成中的作用：机制与治疗前景

Keloids and hypertrophic scars result from dysregulated PI3K/AKT/mTOR signaling, driving fibroblast proliferation, collagen overproduction, and impaired autophagy. This pathway integrates metabolic reprogramming (Warburg effect), immune dysregulation (M2 macrophages, IL-18), and post-transcriptional control (miRNAs, lncRNAs). Therapeutic strategies include small-molecule inhibitors (LY294002, OSI-027), natural compounds (silibinin, glabridin), and delivery systems (hydrogels, nanoparticles) targeting pathway nodes like PTEN, NEDD4, and miR-21.分隔符

　　
### PI3K/AKT/mTOR信号通路在瘢痕疙瘩与增生性瘢痕形成中的作用及靶向治疗策略

瘢痕疙瘩（keloids）和增生性瘢痕（hypertrophic scars, HTS）是皮肤创伤后异常修复的典型病理表现，以纤维细胞过度增殖、胶原异常沉积和持续炎症为特征。近年来，研究聚焦于PI3K/AKT/mTOR信号通路在其中的调控作用，并探索了基于该通路的多种治疗策略。以下从病理机制、分子调控网络和治疗进展三个方面进行系统性解读。

#### 一、PI3K/AKT/mTOR通路的病理生理学作用
1. **纤维细胞异常激活的核心机制**
PI3K/AKT/mTOR通路通过调控纤维细胞的增殖、存活、迁移和胶原合成，成为瘢痕形成的核心驱动因素。当该通路过度激活时，纤维细胞通过以下方式促进瘢痕进展：
- **胶原合成增加**：AKT磷酸化下游分子（如mTORC1）促进蛋白质合成，导致I/III型胶原过量沉积。
- **细胞周期调控**：通过激活CDK2和抑制p21，推动纤维细胞持续增殖而非正常凋亡。
- **抗凋亡效应**：抑制BAD、BAX等促凋亡蛋白，增强纤维细胞存活能力。
- **代谢重编程**：诱导糖酵解（Warburg效应），提升能量供应以支持纤维细胞增殖（如GLUT1、LDHA表达上调）。

2. **炎症与免疫微环境的协同作用**
- **巨噬细胞极化**：M2型巨噬细胞分泌的MCP-1通过激活CD14+单核细胞，促进PI3K/AKT信号通路，加剧纤维细胞活化。
- **细胞外基质（ECM）动态失衡**：PI3K/AKT通路通过调控整合素-FAK信号轴，增强纤维细胞与ECM的黏附，形成正反馈循环。
- **非编码RNA的调控**：miR-21、miR-130a等促纤维化miRNA通过靶向PTEN、CYLD等负调控因子，激活PI3K/AKT通路；而miR-143、miR-205等抗纤维化miRNA则通过抑制Smad3、PIK3CA等分子阻断该通路。

3. **机械应力与组织重塑的交互影响**
- **张力介导的信号传导**：皮肤机械张力通过激活整合素-FAK-PI3K/AKT通路，诱导纤维细胞收缩和ECM堆积。
- **缺氧微环境的放大效应**：低氧环境下HIF-1α通过诱导IGF-1和PI3K激活，促进糖酵解和胶原合成，形成恶性循环。

#### 二、关键调控分子与协同通路
1. **负调控因子的失活**
- **PTEN**：作为PI3K/AKT通路的天然抑制剂，其表达下调或突变（如 keloid 患者中PTEN基因甲基化异常）导致通路过度激活。
- **NEDD4**：通过泛素化降解PTEN，形成“NEDD4-PTEN-AKT”恶性轴，这在瘢痕组织中高度表达。
- **p75NTR**：抑制PI3K/AKT信号的同时激活自噬（通过AMPK），其功能异常与HTS中纤维细胞存活相关。

2. **促纤维化信号的放大机制**
- **TGF-β/Smad3**：与PI3K/AKT通路交叉调控，Smad3激活促进miR-21表达，后者进一步抑制PTEN，形成协同放大效应。
- **HMGB1**：通过RAGE受体激活PI3K/AKT通路，促进ECM沉积和炎症因子释放（如IL-6、TNF-α）。
- **SALL4**：lncRNA通过稳定SALL4蛋白激活PI3K/AKT/mTOR信号轴，促进纤维细胞迁移和侵袭。

3. **代谢重编程与自噬失衡**
PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬（通过磷酸化ULK1），导致受损线粒体和炎症小体（NLRP3）异常活化，释放促纤维化因子（如IL-1β、IL-18）。自噬功能的破坏还通过Notch1信号增强成纤维细胞干性，加剧瘢痕进展。

#### 三、靶向治疗策略与前沿进展
1. **合成药物与分子靶向**
- **PI3K抑制剂**（如LY294002）：阻断通路上游激活，抑制纤维细胞增殖和胶原合成。
- **mTOR双抑制剂**（如KU-0063794）：同时抑制mTORC1（磷酸化S6K/4EBP1）和mTORC2（磷酸化AKT Ser473），显著减少ECM沉积。
- **AKT特异性抑制剂**（如MK-2206）：阻断AKT下游效应（如GSK3β磷酸化），抑制纤维细胞迁移和存活。

2. **天然产物的多靶点调控**
- **姜黄素**（Curcumin）：抑制PI3K/AKT通路的同时激活AMPK/mTORC1负反馈，降低胶原I型表达并诱导纤维细胞凋亡。
- **甘草酸**（Glycyrrhizin）：靶向HMGB1-RAGE轴，阻断PI3K激活并恢复自噬功能。
- **水飞蓟宾**（Silybin）：通过抑制HSP90-PI3K-AKT信号轴，减少纤维细胞增殖和ECM合成。

3. **新型递送系统与组合疗法**
- **智能水凝胶**：结合PDGF受体靶向（如RGD肽修饰的聚乙二醇水凝胶），局部抑制PI3K/AKT信号并促进胶原降解酶（MMP-2/9）表达。
- **外泌体疗法**：负载miR-26b-5p的外泌体通过靶向PTEN降解，抑制PI3K/AKT通路活性，已在动物模型中验证其抗纤维化效果。
- **光热疗法**：利用近红外激光激活纳米颗粒（如Fe3O4@PLGA），选择性破坏瘢痕中的血管和纤维细胞，同时通过热效应诱导PI3K/AKT通路磷酸化抑制。

4. **免疫调节与细胞治疗**
- **M2巨噬细胞耗竭**：通过靶向CD206或CXCL12，减少促纤维化细胞因子分泌，间接抑制PI3K/AKT通路。
- **树突状细胞疫苗**：负载miR-203a-3p的树突状细胞疫苗可递送至瘢痕组织，沉默PIK3CA基因表达，阻断纤维细胞增殖。

#### 四、临床转化挑战与未来方向
1. **当前瓶颈**
- **递送效率不足**：现有药物多通过口服或注射给药，难以实现瘢痕局部高浓度靶向。
- **耐药性风险**：长期使用PI3K抑制剂可能激活替代通路（如JAK/STAT），需开发多靶点联合疗法。
- **生物标志物缺失**：缺乏特异性检测PI3K/AKT通路活性的生物标志物，影响个体化治疗。

2. **未来研究方向**
- **3D生物打印技术**：构建患者特异性瘢痕组织模型，优化药物浓度和递送方式。
- **基因编辑疗法**：通过CRISPR敲除PTEN突变或过表达NEDD4抑制者，恢复通路平衡。
- **人工智能辅助药物设计**：基于现有临床试验数据（如Table 1中列出的50余种抑制剂），利用机器学习筛选新型PI3K/AKT/mTOR双抑制剂。

#### 五、总结
PI3K/AKT/mTOR通路通过多维度调控纤维细胞行为（增殖、迁移、存活）和微环境（炎症、缺氧、免疫抑制），成为瘢痕疙瘩和增生性瘢痕治疗的理想靶点。当前治疗策略已从单一通路抑制转向多模态干预（如药物+物理治疗+免疫调节），而新型递送系统（纳米颗粒、外泌体）和生物技术（基因编辑、3D打印）的应用有望突破现有局限。未来需重点解决递送精准性、耐药机制和生物标志物开发问题，以推动该领域从实验室向临床实践转化。