综述：细胞代谢紊乱会加速动脉粥样硬化斑块的进展：一个多细胞的视角

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Dysregulated cellular metabolism drives atherosclerotic plaque progression: a multi-cellular perspective

动脉粥样硬化（AS）的代谢重编程研究显示，巨噬细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的脂质、葡萄糖及氨基酸代谢紊乱驱动炎症与斑块形成，化学药物（如PCSK9抑制剂）及中药（如通心络）通过调节代谢通路抑制AS进展，纳米技术为靶向治疗提供新策略。

　　
动脉粥样硬化（AS）作为心血管疾病的核心病理机制，其发展过程与多种细胞类型的代谢重编程密切相关。近年来，代谢调控在AS中的关键作用逐渐被揭示，涉及巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）的代谢网络重构，为疾病治疗提供了新靶点。

### 一、代谢重编程与AS发展的多细胞关联
AS的病理进程本质上是血管细胞代谢网络失衡的体现。巨噬细胞通过脂质代谢紊乱形成泡沫细胞，内皮细胞在血流剪切应力变化下激活异常代谢途径，而VSMCs的表型转换则与能量代谢和脂质稳态密切相关。这三个细胞类型通过代谢产物的交叉对话形成“三细胞代谢网络”，驱动斑块形成、炎症反应和纤维帽脆弱性。

#### 1. 巨噬细胞代谢紊乱的核心作用
巨噬细胞在AS中经历显著的代谢重构，其核心特征包括：
- **脂质代谢失衡**：CD36受体介导的氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）过度摄取是泡沫细胞形成的起始步骤。RFX1转录因子通过调控CD36表达形成正反馈环路，导致脂质蓄积。TRIM13作为代谢调控枢纽，既抑制胆固醇外排（通过降解LXR受体）又促进脂质内吞（激活STAT1信号），形成双重加速泡沫细胞形成的机制。
- **能量代谢转向**：炎症刺激诱导HIF-1α-PFKFB3通路激活，推动巨噬细胞从氧化磷酸化转向糖酵解供能。这种代谢重编程增强炎症小体（NLRP3）活性，加剧细胞凋亡。
- **氨基酸代谢调控**：色氨酸-千菌酸轴（Trp-Kyn）和谷氨酰胺代谢网络的异常重塑，导致促炎细胞因子（如IL-1β）和免疫调节分子（如Arg1）表达失衡，影响巨噬细胞向M2表型极化。

#### 2. 内皮细胞的代谢代偿与损伤
内皮细胞代谢状态直接决定血管稳态：
- **血流剪切应力的代谢响应**：层流剪切力通过KLF2增强eNOS表达，促进一氧化氮（NO）生成以维持血管张力；而湍流剪切力则激活AMPKα1-TXNIP通路，导致线粒体功能障碍和糖酵解增强。这种代谢差异解释了血管分叉处病变易感性增强的机制。
- **脂质代谢枢纽**：内皮脂酶（EL）通过调控HDL代谢影响斑块稳定性。ANGPTL3抑制剂通过增强LPL活性，促进甘油三酯分解，同时抑制αVβ3受体介导的炎症信号，双重改善血管功能。
- **糖代谢调控**：PFKFB3作为糖酵解关键酶，其表达水平与斑块易损性正相关。抑制该通路可减少内皮细胞炎症因子分泌，增强血管屏障功能。

#### 3. VSMCs的代谢可塑性驱动表型转换
VSMCs的代谢重构是斑块结构演变的关键：
- **能量代谢重编程**：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（6PGD）通过维持细胞氧化还原平衡，激活ERK/MEK通路促进VSMCs向合成表型转化。敲除6PGD基因的VSMCs在动脉损伤模型中表现出更强的收缩表型。
- **脂质代谢调控**：ACAT1介导的胆固醇酯化是VSMCs泡沫化的重要步骤。但最新研究显示，VSMCs特异性敲除ABCA1/ABCG1并未显著改变斑块体积，提示其他代谢补偿机制的存在。
- **氨基酸代谢网络**：精氨酸代谢失衡通过Arg1-NF-κB通路促进细胞凋亡，而谷氨酰胺通过GLS1维持线粒体功能，抑制平滑肌细胞增殖。值得注意的是，肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸）通过调节VSMCs代谢影响斑块稳定性。

### 二、治疗策略的代谢调控新视角
#### 1. 化学合成药物的代谢靶向
- **PCSK9抑制剂**：通过增强LDLR介导的HDL逆向转运，不仅降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，还抑制NLRP3炎症小体激活，减少巨噬细胞凋亡。临床数据显示，其可延缓斑块纤维帽变薄进程。
- **LXR激动剂**：在动物模型中，通过激活LXR-PKCγ信号轴促进胆固醇外排，同时抑制炎症因子释放。但需注意人工合成的LXR激动剂可能激活SREBP1通路导致脂质合成增强，限制了其临床应用。

#### 2. 中医药的代谢整合调控
- **通心络胶囊（TXL）**：通过多靶点调节实现代谢重编程：
- **脂质代谢**：抑制OX-LDL受体（LOX-1）表达，减少泡沫细胞形成；激活ABCA1介导的胆固醇外排。
- **能量代谢**：调节HIF-1α-PFKFB3通路，抑制巨噬细胞糖酵解活性。
- **炎症调控**：抑制TLR4/NF-κB通路，减少促炎因子（TNF-α、IL-6）分泌。
- **Xuezhikang**：通过激活eNOS-PKCβ信号轴增强NO生物利用度，同时抑制Cav-1介导的内皮功能障碍。临床研究显示其可降低LDL-C 35%并改善血管内皮功能。

#### 3. 新兴纳米递药系统
- **量子点载药系统**：黑磷量子点（BPQDs）通过ROS介导的自主荧光增强效应，激活巨噬细胞自噬机制，清除脂质堆积。动物实验显示其可抑制ApoE?/?小鼠斑块进展达50%。
- **多响应性纳米载体**：
- **txl-ROS纳米粒**：结合通心络胶囊成分，在氧化应激环境下释放活性成分，抑制NLRP3/caspase-1通路。
- **MM/MTXNPs**：通过模拟巨噬细胞膜包被，靶向斑块中的泡沫细胞，抑制泡沫细胞形成同时促进斑块内细胞凋亡。

### 三、未来研究方向
1. **代谢-炎症互作网络**：需深入解析脂质（如25-HC）、氧化应激产物（ROS）和代谢中间体（如琥珀酸）如何通过表观遗传修饰（如m?A修饰）调控基因表达。
2. **细胞命运代谢重编程**：研究VSMCs向成骨细胞、成纤维细胞或免疫细胞的跨分化过程中，三羧酸循环（TCA）、糖酵解关键酶（如PKM2）的动态调控机制。
3. **代谢组学与精准治疗**：建立斑块代谢组图谱，识别个体化治疗靶点。例如，肠道菌群代谢产物丁酸可抑制Arg1活性，促进巨噬细胞M2极化。
4. **纳米医学临床转化**：需解决载体长期安全性、靶向递送效率（如通过pH响应增强血管壁渗透）以及临床适用性（如生物相容性材料选择）。

### 四、临床转化路径
当前研究已形成“代谢靶点筛选-机制验证-药物开发”的完整链条。例如：
- **TRIM13抑制剂**：在ApoE?/?小鼠模型中，抑制TRIM13可减少泡沫细胞形成，同时激活LXR通路促进胆固醇外排。
- **6PGD调控剂**：通过增强VSMCs线粒体功能，抑制ERK1/2通路可逆转斑块内细胞表型转换。
- **肠道菌群疗法**：益生菌（如Lactobacillus rhamnosus）通过产生短链脂肪酸抑制Arg1表达，改善巨噬细胞代谢。

这些发现提示，基于代谢网络的重编程策略有望突破传统降脂治疗的局限性。未来研究需结合多组学技术（代谢组学、蛋白质组学、单细胞测序）和类器官模型，进一步解析代谢微环境与细胞功能互作的分子机制，为开发精准代谢干预疗法奠定基础。