综述：银屑病与肠道微生物：从机制到治疗的研究进展

肠道菌群失调通过gut-skin轴影响银屑病免疫调节和屏障功能，代谢产物如SCFAs、色氨酸衍生物和胆汁酸起关键作用。治疗策略包括益生菌、粪菌移植及代谢物调节。

　　
银屑病与肠道菌群互作的机制及靶向治疗策略解读

银屑病作为慢性炎症性皮肤病，其病理机制涉及遗传、免疫和环境因素的复杂交互作用。近年来，肠道菌群作为"肠-皮肤轴"的核心调节者，在银屑病发生发展中的作用日益受到关注。本文系统梳理了肠道菌群与银屑病互作的关键机制，并探讨基于菌群干预的创新疗法。

一、肠道菌群的结构性改变与银屑病关联
临床研究发现，银屑病患者普遍存在肠道菌群多样性降低现象，主要体现在α多样性指标（如Shannon指数、Chao1指数）的显著下降，且这种改变与皮损严重程度呈正相关。在菌群组成方面，有害菌（如产丁酸菌Ruminococcus gnavus、产毒素肠球菌Enterococcus）的相对丰度明显升高，而有益菌（如产丁酸菌Faecalibacterium prausnitzii、产短链脂肪酸菌Akkermansia muciniphila）的种群数量显著减少。值得注意的是，这种菌群失衡具有显著的异质性：巴西队列研究发现患者肠道中Dialister和Revotella copri丰度显著增加，而中国队列则显示Roseburia和Eubacterium等产丁酸菌减少，这种差异可能与地域性饮食结构差异相关。

二、肠-皮肤轴的病理生理机制
1. 免疫调控失衡：肠道菌群通过调节Th17/Treg细胞平衡影响皮肤炎症。研究发现，Akkermansia muciniphila等有益菌通过激活PPAR-γ通路促进Treg分化，抑制Th17细胞增殖。而Ruminococcus等致病菌则通过激活TLR4/NF-κB通路增强Th17细胞活化，导致IL-23/IL-17信号通路持续激活。
2. 肠屏障功能障碍：银屑病患者普遍存在肠道通透性增加，表现为Claudin-3、I-FABP等屏障标志物水平升高。这种"肠漏"状态允许革兰阴性菌内毒素（LPS）等促炎物质进入循环系统，通过激活NLRP3炎症小体加剧皮肤炎症反应。
3. 代谢产物失衡：肠道菌群代谢产物网络发生结构性改变，表现为：
- 短链脂肪酸（SCFAs）总量减少，尤其是丁酸水平下降，导致皮肤屏障修复能力减弱
- 色氨酸代谢异常，5-羟色胺（5-HT）及其衍生物（如吲哚-3-醛）水平降低，影响AhR信号通路对皮肤免疫的调节
- 胆汁酸（BAs）代谢失衡，DCA和LCA等次级胆汁酸介导的RORγt抑制效应减弱，导致Th17细胞分化失控

三、菌群靶向治疗策略进展
1. 益生菌与益生元联合疗法：
- Lactobacillus rhamnosus和Bifidobacterium longum等益生菌通过增强肠道屏障完整性（上调OCcludin表达）和调节SCFA代谢（提升丁酸水平），可显著降低IL-17A和TNF-α等促炎因子水平。临床研究显示，持续8周补充益生元（FOS/GOS）联合益生菌（B. longum/L. rhamnosus）可使PASI评分平均降低35%。
- 精准化治疗方向：针对特定菌群表型（如Akkermansia减少型、F/B比值升高型）设计个性化菌群干预方案，已见初步临床证据支持该策略的有效性。

2. 粪菌移植（FMT）技术：
- 健康供体菌群移植可显著改善皮损炎症和肠道屏障功能。动物实验表明，供体菌群中Lactobacillus reuteri丰度与皮肤IL-23水平呈负相关，且能增强皮肤屏障蛋白FLG和LOR的表达。
- 临床应用挑战：需建立严格的供体筛选标准（如菌群多样性指数>4.5，SCFA代谢能力评分>8），优化移植途径（上消化道移植侧重肠屏障修复，下消化道移植侧重菌群重塑）。最新临床数据显示，经胃镜前肠移植的FMT治疗对中重度银屑病有效率达68%，显著优于传统口服给药方式。

3. 抗生素的精准应用：
- 针对特定致病菌（如肠球菌属、链球菌属）的靶向抗生素（如阿奇霉素、克拉霉素）可有效改善皮损。但需注意抗生素疗程与菌群恢复的平衡，建议联合益生菌进行"治疗-修复"双阶段干预。
- 抗生素耐药性问题：需开发新型噬菌体疗法（如靶向Acinetobacter baumannii的噬菌体 cocktail），通过噬菌体裂解技术特异性清除致病菌而不影响有益菌。

四、创新治疗方向探索
1. 代谢物定向调控：
- SCFAs：开发GPR43/GPR109a双受体激动剂，既能抑制Th17细胞分化（通过GPR43途径），又能增强Treg功能（通过GPR109a途径）。
- 胆汁酸类似物：设计RORγt选择性抑制剂（如LCA类似物），在临床前研究中已显示可降低IL-17A水平达42%。

2. 噬菌体疗法：
- 针对革兰氏阴性菌内毒素（LPS）的靶向噬菌体显示独特优势：在清除致病菌的同时，可诱导宿主产生特定抗体（如IgA），建立长期免疫记忆。

3. 肠道菌群-免疫联合疗法：
- 生物制剂（如IL-17抑制剂）联合菌群干预可产生协同效应。临床前研究显示，secukinumab联合FMT可使IL-17A抑制率达91%，显著优于单一治疗（67%）。
- 代谢组学指导的精准治疗：通过检测血清SCFAs、LPS、BAs等代谢物组合，建立动态疗效评估模型，实现治疗方案的动态优化。

五、未来研究方向
1. 多组学整合分析：建立菌群结构-代谢产物-免疫应答的立体分析模型，重点解析SCFAs-BAs-色氨酸代谢的交叉调控网络。
2. 人工智能辅助治疗：开发基于肠道菌群特征（如α多样性指数、属水平菌群分布）的AI预测系统，实现治疗方案的个性化推荐。
3. 长期安全性评估：针对FMT等新兴疗法，需建立10年以上的追踪研究，评估菌群移植对代谢综合征、心血管疾病等远期影响。

结语
肠道菌群作为"肠-皮肤轴"的核心枢纽，其结构性改变和代谢功能失调构成了银屑病慢性炎症的重要病理基础。当前治疗策略已从传统的单一菌群干预发展到多靶点协同治疗，但仍需在以下方面取得突破：①建立标准化菌群干预评估体系（包括肠道屏障功能、代谢物谱、免疫微环境）；②开发具有肠道靶向递送功能的活性成分制剂；③深入解析菌群代谢产物与皮肤免疫细胞的分子互作机制。这些进展将为银屑病患者提供更精准、更可持续的个体化治疗方案。