综述：PDD和DLB综合征在神经元α-突触核蛋白生物学框架中的定位

《Journal of Neural Transmission》：Where do PDD and DLB SYNdromes fit in neuronal alpha-SYNuclein biological frameworks?

本综述深入探讨了帕金森病痴呆（PDD）和路易体痴呆（DLB）在神经元α-突触核蛋白（aSyn）病理生物学框架下的关系。作者David J. Irwin基于尸检验证数据，系统回顾了PDD与DLB的临床病理学异同，强调了阿尔茨海默病（AD）共病理（ADNC）对临床表现的显著影响，并讨论了新兴的生物分类方案（如SynNeurGe和NSD-ISS）在路易体障碍（LBD）精准医疗时代面临的挑战与机遇。文章为理解aSyn病理的异质性及其对疾病修饰治疗试验的启示提供了重要视角。

　　

引言：PDD和DLB的临床病理学综合征

神经退行性疾病的诊断历史上采用临床病理学术语，即定义患者神经体征和症状的一组核心临床标准等同于单一的潜在神经病理学。随着先进组织病理学技术的发展，以及在体检测淀粉样蛋白（Aβ）和tau神经原纤维缠结（NFT）的临床可用诊断方法的出现，人们越来越认识到神经退行性痴呆的临床特征与潜在脑病理学之间关系的复杂性，这迫切需要一种生物学方法。这对于路易体障碍（LBD）尤为重要，包括帕金森病（PD）、帕金森病痴呆（PDD）和路易体痴呆（DLB），它们共享错误折叠的神经元α-突触核蛋白（aSyn）的潜在神经病理学基础，但部分重叠的临床异质性却知之甚少。此外，LBD与阿尔茨海默病（AD）存在临床和病理重叠，增加了准确诊断和这些疾病生物学分类的复杂性。

脑脊液（CSF）和其他组织的aSyn种子扩增 assay（SAA）以及皮肤活检中病理aSyn的组织病理学检测，首次促进了潜在aSyn的在体生物学诊断。虽然这些测试目前尚未完全验证用于临床，但在研究环境中，它们是潜在改善LBD临床研究和试验的生物学特征的重要进展。因此，最近提出了制定LBD生物学定义的努力，并且新兴的AD生物学定义现在纳入了aSyn共病理的生物标志物证据。

考虑到这些范式转变，本文回顾了来自基于尸检研究的DLB和PDD临床病理综合征的共享和不同特征，为未来LBD和AD临床和生物学特征表征的潜在方法提供信息。

DLB和PDD的临床综合征

DLB的临床综合征对于诊断和区分可能潜在aSyn的患者与AD和其他神经退行性疾病患者至关重要。早期的尸检观察和临床观察表明，存在一种独特的非AD痴呆，其神经病理学基础是皮质路易体病理，伴或不伴混合的ADNC病理。SNCA基因编码a-Syn的突变在具有LB病理的PD家族中的发现，以及aSyn作为LB和路易神经突（LN）核心蛋白聚集的尸检结果，有助于确立aSyn在PD和DLB发病机制中的核心作用。

与此同时，对PD患者的纵向自然史研究增加了对该疾病非运动特征的认识，特别是认知障碍，现在估计许多PD患者最终会在疾病过程中发展为痴呆。此外，不符合痴呆功能损害阈值的PD轻度认知障碍（MCI）也很常见。因此，这里的“PD/PDD”将代表大多数患者从PD演变为PDDD。PDD和PD-MCI诊断标准的发展有助于描述PD患者中观察到的特定认知障碍，这些障碍是异质性的。

DLB临床标准利用运动症状出现前或出现后12个月内存在痴呆来区分PDD和DLB，其中认知障碍可能在疾病过程中先于或没有帕金森ism出现。这种区分由于PDD和DLB共享的生物学特征而引发了争论。这些综合征有助于指导临床护理，并可能发现导致LBD认知和运动症状表达差异的新生物学因素。

支持将PD/PDD和DLB诊断为不同临床病理实体的独特特征

或许PDD和DLB之间最显著的生物学差异是许多PDD患者从PD运动特征出现到痴呆的长间隔期。PD中认知障碍的存在与不良预后相关。DLB患者的平均疾病持续时间约为6.5年，其中约20%可能从不出现运动帕金森ism。因此，对于临床护理和患者支持，这种区分非常有用。

PDD痴呆的神经病理学基础包括许多潜在的年龄相关病理，这些病理单独或组合可能起作用，包括aSyn病理超出纹状体黑质系统到边缘系统/新皮质、ADNC共病理、脑血管疾病（CVD）、皮质下胆碱能损失等。PD无痴呆患者与PDD患者的比较尸检研究 largely 发现较高的新皮质aSyn负荷与PD痴呆结局相关。这些数据通常支持Braak及其同事提出的aSyn从嗅球和/或延髓向上升边缘和新皮质区域尾侧-头侧扩散的 staging 系统，作为PD痴呆的主要相关因素。

虽然尾侧-头侧aSyn进展模型至关重要，但整个LBD谱系可能存在几种不同的复杂拓扑传播模式。确实，已经描述了PD中aSyn尾侧-头侧传播的例外情况，包括仅嗅觉型和杏仁核为主的边缘型模式，纹状体黑质系统无/有限受累，现在与DLB组织病理学分期统一为路易相关病理的共识神经病理学诊断方法。因此，这些不同的aSyn模式可能有助于证实PD/PDD和DLB之间的区别。

支持将PD/PDD和DLB作为神经元α-突触核蛋白病进行诊断性合并的共享特征

PDD和DLB患者之间的直接尸检数据比较在样本量和患者特征方面各不相同，但总体上发现DLB与PDD相比，新皮质aSyn、Aβ和tau NFT皮质病理以及纹状体淀粉样变性和aSyn更高。在DLB与PDD中也发现脑淀粉样血管病增加。

虽然新皮质分布的aSyn通常与PDD/PDD和DLB的痴呆相关，但具有相对“纯粹”的边缘系统为主分布和有限ADNC共病理的患者也可以表现为临床DLB或PDD，这些患者可能比具有新皮质分布的LBD进展更慢，后者常发现混合病理。aSyn、tau和Aβ病理在整个PD/PDD和DLB中高度相关。

遗传见解也为LBD的疾病发病机制提供了重要的生物学信息。首先，包括SNCA点突变和基因复制/三倍体在内的致病性变异与PD/PDD或DLB综合征相关，有时在同一家族内。GBA变异更常与临床DLB相关，而非PD，发病年龄更早，尸检显示aSyn相对纯粹的新皮质分布，且衰退更快。载脂蛋白（APOE）ε4等位基因是AD的常见风险因素，除了ADNC共病理外，已独立与aSyn病理风险相关。最后，DLB中的全基因组关联研究报告了新的风险变异，但总体上 largely 发现了PD和AD之间的共享风险，进一步支持了疾病谱系。

ADNC共病理的临床影响以及LBD与AD之间的界限

ADNC共病理的存在对PD/PDD和DLB的临床特征有很强的临床影响，无论是在总体预后还是特定认知和运动特征方面。临床上相关的ADNC病理在LBD中很常见，并且在DLB中比PDD更丰富。具有较高水平ADNC的PDD患者往往具有更严重的总体和分布的皮质aSyn，对应于更快的临床衰退和更短的MDI，通常接近PDD和DLB之间的一年规则界限。

在认知方面，虽然注意力、执行功能和视觉空间等核心认知领域是PDD和DLB的特征，但ADNC共病理，特别是tau NFT在颞叶新皮质和海马体的分布和严重程度，与PDD和DLB中非核心领域的困难增加相关，包括语言障碍和情景记忆。相对于静止性震颤为主的更大姿势不稳定性运动症状是DLB的常见特征和PD的不良预后标志，这也与PD和DLB中的ADNC共病理相关。

最后，增加的ADNC共病理与较低频率和/或严重程度的DLB核心临床症状相关。对具有ADNC在体生物标志物的活体患者的前瞻性研究，发现了与上述尸检观察基本重叠的临床相关性，强调了LBD生物学特征对临床研究的重要性。

值得注意的是，高达50%的临床AD和原发性ADNC病理患者可能有额外的aSyn病理，而没有临床显现的LBD，代表了LBD与AD的另一个临床病理谱系，进一步支持了混合病理之间的协同作用。

新兴的生物分类方案——差距和未来方向

两个独立小组最近根据aSyn的遗传和/或生物学证据，以及神经变性和临床损害的证据，制定了LBD的生物分类框架。这些生物框架的比较在其他地方有详细总结，以及关于其适用于所有形式LBD的讨论。值得注意的是，这些包括在LBD中寻找普遍适用的神经变性测量方法的困难，考虑到DLB亚组中纹状体黑质系统相对幸存的发现。此外，这些框架不包括ADNC病理的分层，而最近的AD AA标准提出了基于淀粉样蛋白生物标志物存在和tau病理两级系统的AD生物学定义，同时纳入了aSyn和其他年龄相关病理的生物测量。

向经典临床病理诊断的生物学诊断转变是一个重大进展，但并非没有复杂性、挑战和潜在机遇。确实，将疾病定义为aSyn和/或ADNC的生物学证据也引发了对于在无症状人群中使用的重要伦理问题，因为在具有淀粉样蛋白、tau和/或aSyn生物学证据的患者中，无法绝对预测在生命期间表型转化为神经退行性疾病。

尽管存在这些潜在的局限性，努力表征aSyn疾病生物学代表了LBD精准医疗方法的重要一步，最终可以改善临床试验设计和患者的临床护理。一个细致的观点是，我们经典的LBD诊断和新兴的生物框架在不同的背景下在临床研究中都扮演着重要的角色。