综述：Keller/eGFR比值作为在大人群中初步区分肾脏老化与慢性肾病的一种简便实用工具

《International Urology and Nephrology》：Keller/eGFR ratio as a simple and useful tool to make a first differentiation between renal aging and chronic nephropathy in large populations

本综述创新性地提出Keller/eGFR比值（Keller公式：GFR=130-年龄）这一简便指标，为解决老年人群慢性肾脏病（CKD）过度诊断难题提供了新思路。该比值能有效区分生理性肾脏老化（比值≤1）与病理性CKD（比值>1），结合生化指标（如白蛋白尿、血红蛋白、钙磷代谢）及影像学检查，可显著提升诊断准确性，避免对老年患者造成不必要的医疗干预（如低蛋白饮食、RAS抑制剂使用相关风险），优化医疗资源配置。

　　

引言：老年肾病诊断的困境

慢性肾脏病（CKD）在普通成年人群中的患病率约为10-12%，而在年龄≥65岁的老年人群中，这一数字显著上升至30-35%以上。这种增长部分反映了老年人群肾性和心血管合并症的高发病率，但也源于区分正常肾脏老化与潜在CKD的内在困难。当前基于单一估算肾小球滤过率（eGFR）的CKD诊断标准，常常导致对仅表现为正常年龄相关性肾功能下降的老年人过度诊断。误诊为CKD可能引发不恰当的治疗干预，如低蛋白饮食或使用抗蛋白尿/抗滤过药物（肾素-血管紧张素系统抑制剂），从而加速肌肉减少症、诱发营养不良、导致水和电解质紊乱（尤其是高钾血症），并对老年患者的生活质量及医疗系统造成不必要的负担。

正常肾脏老化：生理性衰退

正常肾脏老化是一种普遍的、渐进的多因素过程，其特征是肾小球滤过率（GFR）从40岁左右开始逐渐下降。纵向研究表明，即使没有明显的肾脏疾病，40岁后GFR平均每年下降约0.75-1 ml/min/1.73 m²。这种下降不应被自动解读为CKD的迹象，而应被视为“正常肾脏老化”的表现。

从组织病理学角度看，肾脏老化表现为与年龄相关的肾硬化，包括肾小球基底膜增厚、节段性玻璃样变以及功能肾单位数量减少。在肾小管间质区域，年龄相关性变化包括间质纤维化和管周毛细血管稀疏，这些变化共同导致了肾功能储备的进行性下降。随着年龄增长，骨骼肌质量（肌肉减少症）和基础代谢率（BMR）也会逐渐下降，这些变化改变了肌酐的生成和周转，限制了血清肌酐作为生物标志物的可靠性，使老年人肾功能评估复杂化。

生理性年龄相关性GFR下降的一个显著特征是，它通常不伴有CKD中常见的生化或临床异常。在正常肾脏老化的个体中，血清肌酐、尿素、血红蛋白、钙、磷和甲状旁腺激素水平通常保持在正常范围内，尿检和肾脏影像学检查也无明显异常。少数个体表现为“成功的肾脏老化”，即使在高龄也能保持相对完好的GFR，这表明存在尚未完全阐明的保护性遗传和环境因素。

老年慢性肾脏病：病理性改变

根据KDIGO指南，CKD的定义是eGFR < 60 ml/min/1.73 m²持续至少三个月，或存在肾脏损伤证据。肾脏损伤包括持续性白蛋白尿、尿沉渣异常、影像学结构改变或矿物质和血红蛋白代谢紊乱。

在老年人群中，区分病理性CKD与正常肾脏老化的特征包括：显著蛋白尿（尤其是白蛋白尿 > 30 mg/g）、肾脏影像学结构异常（如皮髓质分界不清、多发囊肿或晚期肾动脉硬化）、钙磷代谢紊乱以及肾性贫血。这些表现在正常肾脏老化中是完全缺失的。因此，对老年人而言，CKD的诊断不能仅基于降低的eGFR，需要综合生物标志物、尿检、肾脏影像学和全面的临床评估。

老年人肾功能评估的另一个关键问题是GFR估算公式的准确性。常用的基于肌酐的公式（如MDRD和CKD-EPI）在肌肉减少症个体中常常高估GFR，从而增加了CKD诊断不足的风险。基于胱抑素C（Cystatin C）或肌酐-胱抑素C组合的估算方程能提供更高的准确性，但胱抑素C的水平受炎症、甲状腺功能紊乱和肥胖等非肾脏因素影响。

Keller公式与Keller/eGFR比值：一种简易筛查工具

Keller公式（GFR = 130 - 年龄）是一个经验性模型，描述了与年龄相关的肾功能正常下降趋势，即GFR在40岁后大约每年下降1 ml/min/1.73 m²。尽管它并非源于大型多中心队列，但其反映的下降速率与经典纵向研究数据一致。

Keller/eGFR比值通过比较Keller公式预测的GFR（个体根据年龄应有的eGFR）与标准化方程（如CKD-EPI）估算的eGFR（个体实际测得的eGFR），来区分两种情景：

• •
  Keller/eGFR比值 ≤ 1：提示GFR下降在年龄预期的生理范围内，符合正常肾脏老化，无肾脏疾病证据。
• •
  Keller/eGFR比值 > 1：提示GFR下降程度超过年龄预期，表明可能存在潜在的CKD。

需要注意的是，Keller公式提供的是未经体表面积标化的GFR值（ml/min），而CKD-EPI结果为标化值（ml/min/1.73 m²），这可能引入微小偏差，但该比值作为相对指标仍具有解释效力。比值略低于1也完全符合正常肾脏老化及生物变异范围。其临床价值在于作为一个简单的筛查工具，结合肾脏损伤标志物（白蛋白尿、影像学异常、矿物质紊乱、贫血等），可显著降低老年人CKD的过度诊断。

研究数据表明，在Keller/eGFR比值≤1的个体中，生化参数（肌酐、尿素、血红蛋白、钙磷代谢）和尿检结果通常在正常范围内，影像学检查也无显著异常。相反，比值>1则与典型的CKD特征相关。

老年人群GFR估算方法的演进与比较

为提升老年人GFR估算准确性，新的方程被开发出来：

• •
  BIS-1方程：专为≥70岁人群设计，基于血清肌酐、年龄和性别，在欧洲老年人群中显示出比CKD-EPI更高的准确性。
• •
  BIS-2方程：在BIS-1基础上加入胱抑素C，减少了肌肉质量的影响，准确性更高，但受胱抑素C检测可用性和成本限制。
• •
  全年龄段方程（FAS）和欧洲肾功能联盟方程（EKFC）：旨在适用于从儿童到老年的全年龄段，EKFC方程在大型欧洲人群中得到验证，减少了不同年龄组的偏差。

一项研究甚至为EKFC估算值引入了基于机器学习的“置信指数”，以量化估算值与真实测量值一致的可能性，有助于临床个性化解读和流行病学风险分层。

然而，所有估算方程都存在局限性，其准确性受推导人群特征以及患者临床状况（如合并症、炎症、肌肉减少症、肥胖）的影响。直接GFR测量方法（如菊粉、碘海醇、碘酞酸盐清除率）仍是金标准，但因操作复杂、成本高昂而难以常规应用。

局限性与未来展望

当前肾功能评估面临的主要挑战包括不同估算方程之间的变异性、老年人群共病对生物标志物的影响、以及现有方程在非欧洲人群和特殊临床群体（如肿瘤、肥胖、衰弱患者）中的验证不足。

未来研究方向包括在前瞻性多中心队列中进行验证，以及整合新型生物标志物，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）等肾小管损伤标志物，以及细胞衰老标志物（如p16^INK4a、SA-β-半乳糖苷酶、端粒长度），以实现更精细的风险分层。

结论

区分老年人正常肾脏老化与CKD是一项重要的临床挑战。单独依赖eGFR值进行CKD诊断容易导致过度诊断。Keller/eGFR比值作为一个实用、低成本的指标，在一线筛查中有助于区分年龄相关性与病理性GFR下降。将其与临床参数、实验室标志物和影像学发现相结合，可以实现更准确的肾功能评估，减少不必要的医疗干预，优化老年人CKD管理策略。未来的研究需进一步验证该比值在更广泛人群中的诊断性能。