精准肿瘤学临床影响力的拓展：罕见恶性肿瘤的分子靶向治疗新进展

《International Cancer Conference Journal》：Expanding the clinical impact of precision oncology

本期推荐四篇精准肿瘤学案例研究，涵盖GOLGA5-RET融合肉瘤、复发PCNSL、BRAF V600E突变PXA及KRAS G12C突变LCNEC等罕见肿瘤，通过基因检测指导靶向治疗（如selpercatinib、tirabrutinib、dabrafenib/trametinib、sotorasib），证实分子分型可突破传统治疗困境，为临床实践提供新范式。

　　

随着基因组学技术的飞速发展，精准肿瘤学正逐步改写恶性肿瘤的治疗格局。然而，对于某些罕见或病理类型复杂的癌症，传统化疗和放疗效果有限，患者往往面临无药可医的困境。这类肿瘤通常缺乏大规模临床研究数据，治疗选择匮乏，成为临床实践中的难点。同时，即使应用了针对特定基因突变的靶向药物，肿瘤细胞也可能通过复杂的分子演化产生耐药性，导致治疗失败。为了探索精准医学在罕见恶性肿瘤中的临床应用价值，并深入理解靶向治疗过程中的耐药机制，研究人员在《International Cancer Conference Journal》上发表了四篇具有代表性的案例研究。

这些研究通过多基因检测技术（包括下一代测序技术）对肿瘤组织进行分子分型，针对不同癌种中发现的特定驱动基因变异，应用相应的分子靶向药物进行治疗，并动态监测治疗反应和耐药情况。研究队列包括不同类型的罕见肿瘤患者，例如头颈部恶性梭形细胞肉瘤、复发原发性中枢神经系统淋巴瘤、BRAF V600E突变的多形性黄色星形细胞瘤以及KRAS G12C突变的大细胞神经内分泌癌。

GOLGA5-RET融合阳性肉瘤的靶向治疗

Nakao等人报道了一例头颈部恶性梭形细胞肉瘤患者，该肿瘤携带GOLGA5-RET融合基因。研究人员使用选择性RET抑制剂selpercatinib进行治疗，结果显示患者获得了持续超过五年的部分缓解。这一案例表明，对于病理学上难以鉴别的梭形细胞肉瘤，全面的基因组分析能够识别出可靶向的驱动变异，从而为患者提供有效的治疗选择。

tirabrutinib再挑战治疗复发PCNSL

Kawauchi等人描述了一例复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者的治疗经历。该患者在接受tirabrutinib（一种BTK抑制剂）初始治疗有效后复发，再次使用tirabrutinib进行挑战治疗，最终获得了完全缓解。这一结果提示，对于经过精心选择的多次复发的PCNSL患者，重新应用BTK抑制剂可能仍然有效，为临床治疗策略提供了新的思路。

BRAF V600E突变PXA的靶向治疗与耐药演化

Tateoka等人报告了一例BRAF V600E突变的3级多形性黄色星形细胞瘤（PXA）病例。患者接受达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）联合治疗后，肿瘤初期显著缩小，但复发时肿瘤出现恶性进展。对原发和复发肿瘤的分子分析发现，复发肿瘤获得了涉及MAPK、PI3K、TP53和RB通路的多重遗传改变。这一案例生动展示了在靶向治疗压力下肿瘤细胞的动态演化过程，强调了理解耐药机制对于延长靶向治疗获益时间的重要性。

sotorasib治疗KRAS G12C突变LCNEC

Nakanishi等人报道了一例罕见的肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）患者，其肿瘤携带KRAS G12C突变。使用sotorasib（一种KRAS G12C抑制剂）治疗后，患者肿瘤达到部分缓解，尽管后来出现了限制治疗的肝胆毒性。该案例说明，LCNEC中可能存在具有非小细胞肺癌样基因组特征的亚群，对其进行多基因检测有助于发现可靶向的KRAS等驱动突变，拓展了精准治疗的应用范围。

综上所述，这四篇案例研究共同证实了精准肿瘤学在拓展罕见恶性肿瘤治疗选择方面的巨大潜力。通过基因检测识别可操作的生物标志物，使得针对RET、BTK、BRAF V600E、KRAS G12C等靶点的精准治疗成为可能，即使是在传统上缺乏有效治疗手段的癌种中也能取得显著疗效。然而，研究也揭示了靶向治疗面临的主要挑战——耐药性的产生。肿瘤细胞能够通过激活旁路信号通路（如MAPK、PI3K通路）或获得TP53、RB等抑癌基因的失活突变来逃逸靶向药物的抑制作用。因此，未来的研究需要更加侧重于阐明耐药的具体分子机制，探索克服耐药的联合治疗策略，并将基因组分析更加无缝地整合到常规肿瘤诊疗路径中，最终实现真正意义上的个体化癌症治疗。