新型晶体固体分散体制剂可提高索拉非尼的口服生物利用度及抗肝癌效果

《Drug Delivery and Translational Research》：Novel crystalline solid dispersions to improve the oral bioavailability and anti-liver cancer effect of Sorafenib

结晶固体分散体（CSD）通过空间阻碍（S_h）和玻璃化转变温度（T_g^E）协同调控药物颗粒尺寸，显著提升索拉非尼的溶出速率和生物利用度，同时抑制肝癌相关炎症因子表达。

　　

摘要

本研究探讨了结晶固体分散（CSD）系统中药物装载量、空间位阻（S_h，即由结晶聚合物网络施加的空间限制，这些限制物理上阻碍了药物晶体的生长）、有效玻璃化转变温度（T_g^?）以及药物粒径之间的相互关系。此外，我们通过全面的体外和体内研究，探讨了CSD配方如何提高药物的溶解速率、口服生物利用度和抗肝癌疗效。使用索拉非尼（SOR）作为模型药物，聚氧乙烯醚188（P188）作为载体，通过喷雾干燥法合成了不同药物装载量的SOR-P188-CSD。通过研究结晶域（粒径）、结晶动力学以及CSD基质内的相互作用动态，探讨了S_h/T_g^E、药物粒径与CSD溶解行为之间的关联。值得注意的是，SOR-P188-CSD中的SOR粒径相比纯药物显著减小。结晶动力学分析揭示了SOR-P188-CSD的双步结晶机制，其中P188的结晶先于SOR。有趣的是，观察到SOR与P188之间存在分子间相互作用，这种相互作用对两种成分的结晶动力学均具有抑制作用，并且这种抑制作用随着药物装载量的增加而增强。在低药物装载量的配方中，P188通过调节SOR的横向和纵向生长速率来减小药物粒径，其中S_h是主要影响因素；而在高药物装载量的配方中，CSD的有效玻璃化转变温度（T_g^E与温度相互作用，从而调控晶体成核和生长速率，进而减小药物粒径，此时T_g^E成为主要影响因素。随后的体外和体内溶解研究表明，与活性药物成分（API）相比，封装在SOR-P188-CSD中的药物溶解速率和生物利用度显著提高。在裸鼠肝癌异种移植模型中，SOR-P188-CSD通过抑制血管生成相关因子（CD31、CD34、VEGF）、肿瘤增殖相关因子（Ki67）和铁死亡相关蛋白（GPX4）的表达，显著抑制了肿瘤生长。总体而言，我们的发现强调了S_h/T_g^E通过不同机制调节CSD基质中药物粒径的关键作用。此外，我们的研究还表明，P188介导的CSD配方通过减小药物粒径和维持药物过饱和状态，提高了难溶性药物的溶解速率和生物利用度，从而增强了索拉非尼治疗肝癌的疗效。

图形摘要

SOR-P188-CSD通过减小药物粒径并维持药物过饱和状态，实现了药物的溶解并提高了其生物利用度，从而增强了药物的抗肝癌效果。