神经细胞基因调控前列腺癌的孟德尔随机化研究：LRRC37A2、ARL17B与KANSL1的保护作用

《Hormones & Cancer》：Mendelian randomization analysis integrating GWAS and eQTL data identified potential regulatory genes associated with prostate cancer in neural cells

本研究通过整合GWAS与神经细胞eQTL数据，采用孟德尔随机化方法系统分析了八种神经细胞类型对前列腺癌的调控作用。研究发现星形胶质细胞等神经细胞中LRRC37A2、ARL17B和KANSL1基因表达与前列腺癌风险降低显著相关，为神经-肿瘤相互作用机制提供了新证据，并为前列腺癌靶向治疗开发指明了方向。

　　

前列腺癌作为男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率随年龄增长显著上升，尤其在70-80岁年龄段达到高峰，已成为男性癌症相关死亡的第二大原因。近年来，泌尿系统肿瘤在中国的发病率持续攀升，且男性患病率远高于女性，因此揭示其发病机制并寻找关键调控基因至关重要。尽管全基因组关联研究（GWAS）已识别出多个与泌尿系统肿瘤相关的遗传变异，但功能性基因在肿瘤发生中的具体作用仍不明确。值得注意的是，神经系统在癌症进展中的作用逐渐受到关注，尤其是神经细胞通过释放神经递质、营养因子及信号分子调控肿瘤微环境，进而影响前列腺癌的生长、侵袭和转移。然而，神经细胞中调控前列腺癌的关键基因尚未被系统揭示。

为解决这一问题，研究团队整合了来自八种神经细胞类型（包括星形胶质细胞、内皮细胞、兴奋性神经元、抑制性神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞、少突胶质前体细胞/COPs以及周细胞）的表达数量性状位点（eQTL）数据，并以前列腺癌、膀胱癌和肾癌的GWAS汇总统计数据作为结局指标，采用两样本孟德尔随机化（MR）分析方法，探究神经细胞基因表达与泌尿系统肿瘤之间的因果关系。研究首先从Zenodo平台获取神经细胞eQTL数据，并从GWAS Catalog数据库中提取前列腺癌（样本量140,254）、膀胱癌（ukb-b-8193和ieu-b-4874数据集）及肾癌（样本量555）的GWAS数据。通过筛选显著性阈值p<5×10^?8、F统计量≥10的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，并利用逆方差加权（IVW）作为主要分析方法，辅以加权中位数、MR-Egger回归、简单模式和加权模式进行验证。敏感性分析包括异质性检验（Cochran's Q检验）、水平多效性检验（MR-Egger截距法）和留一法分析，以确保结果的可靠性。

MR分析揭示神经细胞基因与前列腺癌的因果关系

在星形胶质细胞中，研究发现KANSL1、AC005670.2、ARL17B、LRRC37A2、LRRC37A、MAPT和LINC02210共七个基因的表达与前列腺癌风险降低显著相关（OR<1）。内皮细胞、抑制性神经元和小胶质细胞中均鉴定出LRRC37A2、ARL17B和KANSL1三个基因为保护因素。兴奋性神经元中除上述三个基因外，LINC02210也被确定为保护因子。少突胶质细胞中则发现LRRC37A2、ARL17B和KANSL1为保护因素，而OR2L13、OR2L3、OR2L5、OR2L2和OR2M4为风险因素（OR>1）。值得注意的是，LRRC37A2、ARL17B和KANSL1在六种神经细胞类型中共同出现，提示其在神经-前列腺癌调控中的核心作用。相反，在膀胱癌和肾癌的MR分析中未发现显著相关的基因。

敏感性分析验证结果稳健性

异质性检验显示所有阳性基因的p值均>0.05，表明无异质性干扰；水平多效性检验结果（p>0.05）排除了混杂因素影响；留一法分析进一步证实MR结果的稳定性。统计功效计算表明所有前列腺癌相关MR分析的功效均>99%，支持结论的可靠性。此外，通过PCR实验验证了LRRC37A2、ARL17B和KANSL1的表达，为孟德尔随机化结果提供了实验支持。

讨论与结论

本研究首次通过孟德尔随机化分析系统揭示了神经细胞基因LRRC37A2、ARL17B和KANSL1在前列腺癌中的保护作用。LRRC37A2位于17q21.31区域，其低表达与低分化胃癌相关；ARL17B作为小GTP酶家族成员，参与细胞骨架组织和DNA损伤响应；KANSL1则通过组蛋白H4乙酰化调控基因表达。这些基因可能通过影响神经元发育、信号通路（如Wnt和Hippo）及免疫微环境调控前列腺癌进展。研究局限性包括样本量较小且缺乏独立验证队列，未来需在多族群数据中进一步验证。该发现为前列腺癌的神经调控机制提供了新视角，并为靶向治疗开发奠定了理论基础。