综述：Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征的病因、临床表现、诊断方法与当前治疗措施：一篇叙述性综述

《Hormones & Cancer》：Bannayan–Riley–Ruvalcaba syndrome, etiology, clinical manifestations, diagnostic approaches, and current therapeutic measures: a narrative review

本综述系统梳理了Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRRS）这一罕见PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）的最新研究进展。文章详细阐述了其PTEN基因突变病因、多系统临床表现（如巨颅、阴茎色素斑、肠道息肉），强调了基于表型评估和分子检测的个体化诊断策略，以及以癌症监测为核心的多学科管理方案，为临床医生提供了全面的诊疗参考。

　　

Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征概述

Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（BRRS）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，归属于PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）范畴。该病主要由位于染色体10q23.3的PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）肿瘤抑制基因的种系突变引起。PTEN基因是细胞生长和增殖的主要调控通路——PI3K/AKT/mTOR通路的关键负调控因子，其功能丧失会导致一系列BRRS的临床表现。

病因学

PTEN基因

PTEN基因的失活突变在大约60%-65%的BRRS患者中被发现。这些突变破坏了正常的细胞周期调控和细胞粘附过程，从而导致组织过度生长和肿瘤易感性。

新型遗传修饰因子

研究表明BRRS存在遗传异质性。部分不携带PTEN突变的患者中发现了如肌联蛋白（TTN）基因的罕见种系变异。这些TTN变异可能通过影响粘着斑激酶信号通路，在PTEN未发生改变的情况下修饰BRRS的病理发生，这提示了其他基因在疾病发展中的潜在作用。

遗传异质性的意义

TTN及其他潜在修饰基因的发现，以及调控区突变和重排的可能性，强调了BRRS的遗传复杂性。对于无PTEN突变的患者，建议采用全基因组方法进行检测，这凸显了个性化遗传咨询和监测策略的必要性。

临床表现

BRRS的临床特征广泛而多样，可累及多个器官系统。

皮肤表现

特征性的表现为阴茎龟头褐色斑点（阴茎雀斑样痣），可在出生时或儿童早期出现。此外，患者常出现多发性皮下脂肪瘤和血管畸形。脂肪瘤可快速增大并引起疼痛，血管畸形则表现为红色或紫色的血管团块。其他皮肤表现包括指甲发育不良、毛发干异常以及多发性的皮赘（皮肤标签）。

神经系统表现

神经发育障碍是BRRS的常见特征，程度不一，可从正常的心理运动发育到严重的智力残疾。患者常被诊断患有自闭症谱系障碍（ASD），其中运动延迟最为常见。注意力缺陷障碍（ADD）也有报道。认知缺陷模式通常涉及注意力、冲动控制、执行功能和处理速度等方面的障碍。颅内病变如硬脑膜动静脉畸形可导致巨颅、癫痫、头痛等症状，早期发现和治疗至关重要。

骨骼表现

巨颅症（头围超过第97百分位数）是BRRS最显著的标志之一，约见于77%的患者。其他骨骼异常包括脊柱侧弯、关节过度伸展和漏斗胸。患者的面部特征也较为典型，如前额高大、眼距过宽、睑裂下斜、低鼻梁和相对小颌畸形。

胃肠道表现

约35%-45%的BRRS患者伴有肠道息肉，这些息肉多为错构瘤性，可分布于整个胃肠道，但以结肠和直肠最常见。患者可能表现为腹痛、腹泻、无痛性直肠出血、贫血、肠套叠或肠梗阻，但也可能无症状。

眼科表现

眼部异常包括突出的舒瓦尔贝线（35%患者）、睑裂下斜（60%患者）、斜视或弱视（15%患者）。中间葡萄膜炎、视盘玻璃疣、增殖性视网膜病变等也有报道。其他特征如白内障、血管样条纹和近视等相对少见。

与恶性肿瘤的关联

BRRS与Cowden综合征（CS）同属PHTS，患者罹患多种恶性肿瘤的风险显著增高。终身累积癌症风险（CLTR）可高达81%-90%。具体而言：

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  甲状腺：高达75%的患者出现甲状腺病变，终身患甲状腺癌的风险约为21%-38%。
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  乳腺：携带PTEN突变的女性乳腺癌风险极高，70岁时CLTR达77%-85%，诊断中位年龄为42岁，且双侧乳腺癌风险较高。
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  子宫：子宫内膜癌风险是普通人群的40倍以上，70岁时CLTR为19%-28%。
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  胃肠道：结直肠癌风险增加，70岁时CLTR为9%-32%。
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  肾脏：肾癌风险是普通人群的31-32倍，尤其在女性中更为明显。

诊断

目前尚无统一的BRRS诊断标准。临床诊断主要依赖于特征性的表型组合，例如存在脂肪瘤病、巨颅症、血管瘤和阴茎色素斑中的至少三项。分子遗传学检测确认PTEN基因突变是诊断的关键，约50%-75%的临床疑似病例可经此确诊。对于疑似病例，还需进行详细的家族史调查以及影像学（如甲状腺超声、结肠镜、脑MRI）和内镜检查以支持诊断。鉴别诊断需重点排除Cowden综合征和神经纤维瘤病1型（NF1）。

治疗

BRRS的管理需要多学科团队协作，核心在于症状控制和癌症监测。

癌症监测

鉴于高癌症风险，建议采取积极的监测策略：每年进行甲状腺超声检查；女性从30岁或更早开始定期乳腺MRI和/或钼靶检查；从15-20岁开始每五年进行一次结肠镜检查；并定期进行肾脏影像学检查。

错构瘤性息肉和血管畸形的处理

有症状的胃肠道息肉可通过内镜下息肉切除术或外科手术切除。对于血管畸形，可根据其大小、位置和症状考虑手术治疗。药物干预，如mTOR抑制剂（西罗莫司），在某些病例中显示出对控制血管病变出血和稳定的有效性。

神经发育和行为表现的管理

早期和持续的干预至关重要，包括言语治疗、职业治疗和个性化的神经心理学评估。需要定期随访以监测认知和行为发展，并规划好从儿科到成人护理的平稳过渡。

遗传咨询

遗传咨询为患者及其家庭提供关于遗传模式、再发风险和临床意义的关键信息，并有助于制定基于基因检测结果和临床表型的个体化监测计划。

局限性与未来研究方向

当前对BRRS的认识仍基于有限的病例报告和回顾性研究。未来需要更大样本的研究来确立标准化的诊断标准，优化基于风险的癌症监测方案，并探索针对PI3K/AKT/mTOR通路等的新型靶向治疗方法。