综述：肿瘤微环境（TME）相关治疗耐药性的外科干预策略

《Hormones & Cancer》：Surgical intervention strategies for tumor microenvironment (TME) associated therapeutic resistance

本综述深入探讨了肿瘤微环境（TME）通过免疫抑制、基质重塑及代谢重编程介导治疗耐药的机制。文章创新性地提出以外科为主导的多阶段干预框架，涵盖术前新辅助治疗（如抗PD-1联合化疗）、术中精准切除与局部疗法（如机器人手术、光热疗法）及术后动态监测（如ctDNA指导辅助治疗）。作者强调，通过多学科协作（整合放射组学、单细胞测序等技术），外科手术正从单纯肿瘤切除转向对TME的精准调控，为克服实体瘤耐药提供了新范式。

　　

引言

肿瘤微环境（TME）是一个高度动态且复杂的生态系统，由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、细胞外基质（ECM）、细胞因子等多种成分构成。其显著的异质性和可塑性是导致化疗、放疗及免疫治疗产生耐药的根本原因。尽管外科切除是实体瘤治疗的主要手段，但手术创伤可引发炎症反应、缺氧应激及免疫抑制等一系列事件，这些反应可能无意中为残留肿瘤细胞的侵袭和转移创造了更有利的环境。例如，研究表明，术后白细胞介素-6（IL-6）和转化生长因子-β（TGF-β）的释放可激活STAT3通路，导致肿瘤细胞发生上皮-间质转化（EMT），使其获得侵袭性，并促进具有高度治疗抵抗性的癌症干细胞（CSCs）扩增，从而显著增加早期肿瘤复发风险。

肿瘤微环境（TME）的组成与功能

TME的功能由其细胞和非细胞成分共同决定。

细胞成分

• •
  癌症相关成纤维细胞（CAFs）： CAFs通过分泌ECM蛋白（如胶原蛋白、纤连蛋白）和细胞因子（如TGF-β、CXCL12）发挥关键作用。其分泌的ECM蛋白形成致密的物理屏障，严重阻碍化疗药物渗透。例如，在胰腺癌中，CAFs分泌的过量透明质酸形成“水凝胶样”结构，可使吉西他滨的疗效降低约60%。此外，CAFs分泌的细胞因子可调控肿瘤细胞行为，促进其增殖、迁移和侵袭。
• •
  肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）： 尤其是M2型TAMs，具有免疫抑制功能。它们表达程序性死亡配体-1（PD-L1）、白细胞介素-10（IL-10）、精氨酸酶-1（Arg-1）等分子。PD-L1与T细胞上的PD-1结合，抑制其活化和效应功能。临床数据明确显示，TAMs的高浸润与PD-1抑制剂耐药显著相关。
• •
  免疫抑制细胞网络： 调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSCs）是TME中免疫抑制细胞网络的重要组成部分。Treg细胞通过表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），竞争性结合抗原呈递细胞上的CD80/CD86，阻断T细胞活化所需的共刺激信号。MDSCs则通过多种机制抑制抗肿瘤免疫，例如表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），分解T细胞活化必需的色氨酸。这些免疫抑制细胞协同作用，在TME中营造免疫耐受环境，使肿瘤得以逃避免疫系统攻击。

非细胞成分

• •
  ECM重塑： 肿瘤发展过程中ECM发生显著重塑，胶原蛋白交联和透明质酸积累是常见现象。这些变化增加了组织硬度，从而激活肿瘤细胞中的整合素-FAK（黏着斑激酶）信号通路，促进肿瘤细胞存活、增殖和迁移。例如，放疗后TGF-β上调可使ECM沉积增加3倍，形成促转移微环境。
• •
  代谢异常： 肿瘤细胞常表现出异常的代谢特征，即瓦博格效应，即使在有氧条件下也优先利用糖酵解产能。这种代谢转变导致乳酸积累，使TME酸化（pH 6.5-6.9）。酸性环境深刻影响免疫细胞功能，抑制细胞毒性T细胞活性，并促进Treg极化，进一步增强TME的免疫抑制状态。

TME介导的治疗耐药机制

化疗耐药

• •
  物理屏障与药物隔离： 在胰腺癌中，CAFs分泌的透明质酸形成的“水凝胶”结构成为 formidable 的物理屏障，严重限制吉西他滨等化疗药物扩散至肿瘤细胞，导致瘤内药物浓度显著降低。
• •
  癌症干细胞（CSCs）保护： 实体瘤中因血管异常常存在缺氧区域。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在缺氧条件下稳定并激活，进而激活Notch通路，该通路对维持CSCs的干性至关重要。CSCs具有慢周期、高DNA修复能力和增强的药物外排泵等特性，使其对化疗高度耐药。缺氧TME通过HIF-1α-Notch通路维持CSCs干性，使其在化疗中存活并导致肿瘤复发。

放疗耐药

• •
  ECM重塑促进复发： 放疗可诱导TGF-β上调，促进成纤维细胞活化，导致ECM沉积大量增加。过度沉积的ECM形成促转移微环境，其增加的刚度促进肿瘤细胞迁移和侵袭，相关生长因子刺激肿瘤细胞增殖，从而增加复发风险。
• •
  免疫抑制细胞招募： 放疗诱导CCL2、CCL5等趋化因子分泌，招募TAMs和MDSCs至照射区域。这些被招募的细胞分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，抑制了放疗本可激活的T细胞、自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞的活化和功能，从而削弱放疗的免疫激活效应。

靶向/免疫治疗耐药

• •
  旁路信号激活： 在使用表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗肺癌时，TME可分泌肝细胞生长因子（HGF）。HGF与肿瘤细胞上的MET受体结合，激活MET通路，为肿瘤细胞提供替代的生存和增殖信号，使其逃脱EGFR抑制剂的抑制作用，导致耐药。
• •
  免疫检查点冗余： TME中的CD8⁺ T细胞暴露于多种免疫抑制因子，会上调T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3（TIM-3）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）等共抑制分子的表达。这些分子与PD-1的高表达共同严重限制了PD-1抑制剂的疗效，导致其单药有效率低于20%。

外科视角下的TME干预策略

术前策略：新辅助治疗重塑TME

• •
  免疫治疗联合化疗： 在胃癌新辅助治疗中，抗PD-1抗体（如纳武利尤单抗）联合化疗可显著提高病理完全缓解（pCR）率。其机制包括减少Tregs以减轻TME免疫抑制，以及化疗释放肿瘤抗原并联合免疫检查点阻断增强CD8⁺ T细胞浸润。
• •
  靶向CAFs： 聚乙二醇化重组人透明质酸酶PEGPH20可与白蛋白结合型紫杉醇联用，降解胰腺癌中CAFs分泌的透明质酸，破坏其物理屏障，降低基质压力，提高药物递送效率。

术中策略：精准切除与局部干预

• •
  微创技术减少创伤： 机器人辅助手术能实现更精确的操作，减少组织牵拉损伤，从而降低术后炎症细胞因子（如IL-6）释放，有助于减轻炎症反应、免疫抑制和促肿瘤效应。
• •
  术中光热疗法（PTT）： 利用近红外光激活金纳米颗粒产生热量，可直接消融残留肿瘤细胞。同时，肿瘤细胞消融释放的肿瘤抗原可触发系统性抗肿瘤免疫反应。

术后策略：预防复发与免疫重建

• •
  液体活检指导辅助治疗： 检测循环肿瘤DNA（ctDNA）可用于监测术后微小残留病灶（MRD）。ctDNA阳性提示高复发风险，针对性地使用辅助治疗可显著降低复发风险。
• •
  细胞因子疗法： 手术应激可导致免疫抑制，包括NK细胞功能受抑。术后皮下注射白细胞介素-15（IL-15）可逆转此免疫抑制，促进NK细胞活化、增殖和存活，增强其杀伤肿瘤细胞能力，降低转移风险。

多学科协作下的TME全流程管理

• •
  术前放射组学预测： 基于磁共振成像（MRI）生成ECM硬度图，可预测如胰腺癌新辅助化疗疗效。
• •
  术中快速分子检测： 采用飞行时间质谱流式（CyTOF）等技术进行高维单细胞分析，可快速量化TME内免疫检查点等分子表达，实时指导治疗策略调整。
• •
  术后动态监测： 应用单细胞测序等技术分析术后T细胞亚群动态变化，可早期识别免疫抑制迹象，指导及时干预。

挑战与未来方向

未来挑战包括开发可靠的术中实时TME代谢成像技术（如拉曼光谱），以及创新生物材料（如可局部注射并持续释放抗PD-L1抗体和CAFs抑制剂的水凝胶）。此外，需建立“术中TME生物样本库”并整合多组学分析，推动个性化干预。最终，需要外科、放射科、免疫学等多学科深度协作，实现从“肿瘤切除”到“精准微环境调控”的范式转变。

结论

外科手术不仅是肿瘤治疗的起点，更是调控TME的关键契机。通过多模式围术期干预、多学科协作和技术创新，外科医生能够主动重塑TME，逆转治疗耐药，改善患者长期预后。未来需进一步推动基础研究与临床实践的深度融合，以实现从“肿瘤切除”到“精准微环境调控”的范式转变。