综述：胸膜间皮瘤的免疫治疗：从创新到核心临床问题的一线前沿

《Hormones & Cancer》：Immunotherapy for pleural mesothelioma: from innovation to the frontlines of core clinical questions

本综述系统探讨了免疫检查点抑制剂（ICI）在胸膜间皮瘤（PM）治疗中的最新进展。文章围绕CheckMate 743（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）与KEYNOTE-483（帕博利珠单抗+铂类+培美曲塞）两大一线方案的选择、组织学亚型（上皮样 vs 非上皮样）的优化策略、治疗后进展的应对方案及PD-L1生物标志物价值等核心临床问题（CQs），结合最新临床试验和真实世界证据（RWE），为临床实践提供了基于证据的决策框架。

　　

胸膜间皮瘤（Pleural Mesothelioma, PM）的治疗格局近年来因免疫疗法而发生了革命性变化。这篇综述旨在梳理免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）从创新走向临床实践核心问题的前沿进展。

免疫治疗的时代浪潮

回顾历史，胸膜间皮瘤的系统治疗曾长期停滞。2004年，基于EMPHACIS试验，顺铂（Cisplatin, CDDP）联合培美曲塞（Pemetrexed, PEM）成为不可切除PM的标准一线方案，这一地位维持了约15年。转折点出现在2018年，日本药品医疗器械管理局（PMDA）全球率先批准纳武利尤单抗（Nivolumab）用于经治的不可切除晚期或复发性PM。随后，2020年，美国FDA基于CheckMate 743试验结果，批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab）用于不可切除PM的一线治疗。最近，在2024年9月，FDA又批准了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合铂类和培美曲塞（KEYNOTE-483试验）作为晚期或转移性PM的另一个一线选择。这些进展标志着PM系统治疗的快速演进，但也随之带来了许多亟待解决的临床实际问题。

核心临床问题一：CheckMate 743与KEYNOTE-483方案的最佳选择（基于ITT人群）

CheckMate 743和KEYNOTE-483是确立PM一线免疫治疗方案的关键III期随机试验，但两者设计不同：前者是双重ICI疗法（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），后者是化疗联合免疫疗法（帕博利珠单抗+铂类+培美曲塞），导致在意向治疗（Intention-to-Treat, ITT）人群中具有不同的疗效和安全性特征。

在疗效方面，两项试验均显示相较于单纯化疗，具有显著的总生存期（Overall Survival, OS）获益。CheckMate 743的中位OS为18.1个月对比14.1个月（风险比HR 0.74）。KEYNOTE-483的中位OS为17.3个月对比16.1个月（HR 0.79）。然而，在无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）方面，KEYNOTE-483显示出相较于化疗的适度但显著的PFS改善（HR 0.80），而CheckMate 743的PFS获益未达到显著性（HR 1.00）。客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）在化疗免疫联合组更高（KEYNOTE-483为52.3%，CheckMate 743为39.6%），但ORR不应过度解读为持久获益或症状缓解的替代指标，需结合OS和PFS综合考量。

在安全性方面，CheckMate 743方案中≥3级治疗相关不良事件（Grade≥3 Treatment-Related Adverse Events, TRAEs）发生率为30%，免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）如内分泌异常（13.6%）、肝毒性（8.5%）和肺炎（4.2%）需要特别关注和管理。KEYNOTE-483方案的≥3级TRAEs发生率为27%，不良事件主要表现为细胞减少、肾功能障碍和胃肠道毒性等化疗相关毒性，免疫相关不良事件相对较少。

临床解读认为，这两种方案在ITT人群中提供了互补的疗效特征：双重ICI疗法侧重于获得持久的生存获益，而化疗免疫联合疗法则显示出更早的疾病控制能力。治疗方案的选择不应简单基于疗效分层，而应综合考虑患者的具体情况。

核心临床问题二：基于组织学亚型（上皮样 vs 非上皮样）优化治疗策略

PM的组织学亚型（上皮样和非上皮样，后者包括肉瘤样和双相型）具有不同的生物学行为、免疫微环境和治疗反应。

非上皮样亚型的肿瘤免疫微环境通常更“热”，表现为更高的CD8⁺ T细胞浸润和PD-L1表达，这可能使其对ICI为基础的治疗更敏感。CheckMate 743试验中，双重ICI疗法在非上皮样PM患者中显示出显著的OS获益（中位OS 18.1个月 vs 8.8个月；HR 0.46）。KEYNOTE-483试验中，化疗免疫联合疗法在非上皮样PM中也观察到OS延长（12.3个月 vs 8.2个月；HR 0.57）。

相比之下，在上皮样亚型中，两种方案的OS获益均较温和且未达到统计学显著性（CheckMate 743: 18.7 vs 16.5个月, HR 0.86; KEYNOTE-483: 19.8 vs 18.2个月, HR 0.89）。然而，KEYNOTE-483在上皮样病例中显示了较高的ORR（67%），表明其具有快速缩小肿瘤和缓解症状的潜力。

因此，临床策略建议：对于免疫学上“热”的非上皮样PM，推荐使用双重ICI疗法（如CheckMate 743方案）以追求持久的长期生存。对于通常需要快速肿瘤控制的上皮样PM，化疗免疫联合疗法（如KEYNOTE-483方案）能以可管理的安全性（≥3级TRAEs 27%）提供早期的临床获益。

补充性的真实世界证据显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在真实世界临床实践中对部分经过选择的上皮样患者也可能带来有意义的获益，但这仍需谨慎解读，并视为假设生成。

核心临床问题三：CheckMate 743治疗后的选择——免疫耐药后化疗的作用

尽管CheckMate 743确立了一线双重ICI疗法的地位，但治疗后进展的最佳策略仍未明确。在日本等缺乏其他获批后线治疗方案的地区，明确化疗在免疫耐药后的作用至关重要。

FLORA等真实世界研究提供了见解。该研究显示，即使在接受过纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后进展的患者中，铂类联合培美曲塞化疗仍保留有意义的抗肿瘤活性。总体ORR为37%，中位PFS为5.6个月，与历史一线化疗（EMPHACIS试验，PFS约6个月）相当，提示ICI和铂类药物之间不存在交叉耐药。

临床意义在于：化疗的疗效在既往ICI治疗后似乎得以保留，支持其作为二线选择。上皮样和肉瘤样组织学均显示出可测量的获益，但双相型病例活性较低。考虑到其可预测的毒性和报销政策，铂类联合培美曲塞对于CheckMate 743治疗后进展的患者而言，在日本仍是一个可行的标准选择。

核心临床问题四：KEYNOTE-483治疗后的选择及种族考量

对于在KEYNOTE-483试验中接受帕博利珠单抗为基础的一线化疗免疫联合疗法后进展的患者，最佳后续策略同样未定义。由于既往暴露于帕博利尤单抗后无法再使用伊匹木单抗+纳武利尤单抗，二线治疗选择极其有限。

目前缺乏证据支持ICI再挑战或在不同PD-1抑制剂之间转换（如从帕博利珠单抗换为纳武利尤单抗）能带来显著临床获益。当前指南（如NCCN 2025）不推荐在疾病进展后使用双重ICI疗法或继续化疗免疫联合疗法。因此，可行的策略可能包括：在既往耐受性和反应尚可的情况下，重新引入铂类联合培美曲塞化疗；参加探索新型免疫联合或靶向药物的临床试验；进行探索性免疫分析以寻找预测再挑战获益的生物标志物。这些都应被视为假设生成，而非标准实践推荐。

关于种族差异的思考，日本亚组研究（KEYNOTE-A17和JME-001）报告了非常高的ORR（分别达74%和78%），高于全球性研究。这种差异可能由多种因素导致，包括肿瘤负荷、疾病分期、患者选择偏好以及宿主生物学因素（如药物基因组学、免疫基因表达、肠道微生物组）等，而非单纯的种族敏感性。需要区域性的登记研究和转化项目来澄清这些差异，并制定基于本地证据的优化策略。

核心临床问题五：PD-L1表达是否是PM治疗选择的可靠指标？

PD-L1作为生物标志物在PM中的预测价值尚不确定。在CheckMate 743试验中，无论PD-L1表达≥1%还是<1%，双重ICI疗法均显示出OS获益趋势，但PD-L1状态与治疗效应之间无显著的交互作用，表明PD-L1并非双重ICI疗法的稳健预测性生物标志物。在KEYNOTE-483试验中，探索性分析也提示化疗免疫联合疗法的疗效似乎独立于PD-L1表达。

既往多项纳武利尤单抗单药或联合治疗的II期研究（如MERIT, MAPS2, NivoMes）也未发现PD-L1与疗效存在一致关联。这些数据共同表明，PD-L1在PM中可能更具预后意义而非预测意义。其预测准确性有限，不应单独用于决定患者是否接受ICI治疗。未来的方向是开发整合PD-L1、肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）和免疫相关基因标签的复合生物标志物模型。

结论

免疫疗法已经从根本上重塑了PM的治疗范式。CheckMate 743和KEYNOTE-483分别确立了双重免疫疗法和化疗免疫联合疗法作为不可切除PM的一线标准。然而，最优的临床决策需要整合组织学亚型、肿瘤负荷、免疫背景、患者身体状况以及地理或种族背景等多方面因素进行个性化考量。僵化的“一刀切”策略已不再适用。随着治疗选择的扩大，由生物标志物驱动的前瞻性研究和真实世界登记（特别是涉及日本和其他代表性不足人群的登记）将在完善未来实践中发挥核心作用。