鲁司格列净治疗期间尿酸水平变化与肾功能的相关性研究：一项为期12个月的前瞻性队列分析

《Diabetology International》：Relationship between changes in uric acid levels and renal function during 12 months of treatment with luseogliflozin

本研究聚焦2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂鲁司格列净治疗过程中尿酸代谢与肾功能变化的相互作用。通过分层分析发现，基线尿酸≥6.0 mg/dL的患者在12个月治疗期内呈现更显著的尿酸降低（-1.0±0.2 mg/dL）且eGFR保持稳定，而尿酸变化与eGFR变化显著相关（p=0.008）。结果表明尿酸动态变化可能作为评估SGLT2抑制剂肾脏保护效应的替代指标，为糖尿病肾病个体化治疗提供新思路。

　　

在糖尿病治疗领域，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的出现不仅革新了血糖管理策略，更展现出超越降糖的多重器官保护作用。近年来大量循证医学证据证实，这类药物能显著降低2型糖尿病患者心血管事件风险、改善心力衰竭预后，并延缓慢性肾脏病进展。然而，在这些显着临床获益的背后，仍有许多作用机制亟待深入探索。其中，SGLT2抑制剂对尿酸代谢的调节作用尤为引人注目——多项研究观察到治疗后血清尿酸水平持续下降，但这种变化与肾功能改善之间的内在联系尚未明确。高尿酸血症作为代谢综合征的重要组成部分，不仅是痛风性关节炎的危险因素，更是肾脏疾病进展的独立预测指标。因此，厘清SGLT2抑制剂治疗过程中尿酸动态变化与肾功能轨迹的关联性，对于优化糖尿病肾病防治策略具有重要临床意义。

研究团队采用回顾性队列设计，纳入353例初始接受鲁司格列净2.5 mg/日治疗的2型糖尿病患者。通过严格的排除标准（包括换用其他SGLT2抑制剂、中途停药、合并用药变更等），最终205例患者纳入全分析集(FAS)。为控制混杂偏倚，研究人员采用倾向评分匹配法（以性别、年龄、糖尿病病程、BMI、HbA1c、eGFR、血压、uACR等为协变量）将患者按基线尿酸水平分为低尿酸组(<6.0 mg/dL)与高尿酸组(≥6.0 mg/dL)，每组各74例。主要观察指标包括12个月内尿酸、估算肾小球滤过率(eGFR)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿白蛋白/肌酐比值(uACR)等代谢参数的动态变化。统计处理采用Shapiro-Wilk检验评估数据正态性，非参数检验进行组间比较，多元线性回归分析eGFR变化的影响因素。

患者基线特征

匹配后两组患者在年龄、性别、糖尿病病程、血压、血脂等关键基线指标上无显着差异，但高尿酸组基线尿酸水平显着更高（6.7±0.5 vs 4.9±0.9 mg/dL, p<0.001）。值得注意的是，低尿酸组合并冠心病比例较高（25.0% vs 10.9%, p=0.041），提示该组患者动脉粥样硬化负担更重。

代谢参数变化

治疗12个月后，两组尿酸水平均显着下降（低尿酸组：4.9→4.6 mg/dL；高尿酸组：6.7→5.6 mg/dL，均p<0.001），其中高尿酸组降幅更大（-1.0±0.2 vs -0.3±0.1 mg/dL, p<0.001）。血糖控制方面，两组HbA1c均改善约0.5-0.7%，但组间无差异。特别值得注意的是eGFR变化：低尿酸组eGFR下降3.1 mL/min/1.73 m²（p<0.001），而高尿酸组仅下降0.8 mL/min/1.73 m²（p=0.667），虽组间比较未达统计学意义（p=0.095），但趋势明显。

肾功能与尿酸变化的关联

多元回归分析显示，eGFR变化(△eGFR)与基线eGFR（β=-0.133, p=0.003）、基线uACR（β=-0.122, p=0.006）及尿酸变化(△uric acid)（β=-2.099, p=0.020）独立相关。反之，△uric acid与基线尿酸水平（β=-0.441, p<0.001）、△eGFR（β=-0.036, p=0.012）及男性性别（β=0.434, p<0.001）显着相关。散点图更直观揭示△uric acid与△eGFR负相关（R²=0.362, p=0.008），且基线尿酸越高者尿酸降幅越大（R²=0.479, p<0.001）。

安全性分析

安全分析集(SAS)中24例（14%）因不良事件停药，包括泌尿生殖感染、尿量增加、血容量不足等典型SGLT2抑制剂相关反应，两组停药率无差异。

本研究通过严谨的倾向评分匹配设计，首次系统揭示鲁司格列净对尿酸水平的调节作用存在基线依赖性——高尿酸患者获益更显着，且这种尿酸动态变化与肾功能保护效应密切相关。特别值得注意的是，尽管低尿酸组患者动脉粥样硬化负担更重可能部分解释其eGFR下降较快的原因，但多元回归模型在调整多种混杂因素后仍证实△uric acid是△eGFR的独立影响因素。这种关联性提示尿酸变化可能作为反映SGLT2抑制剂肾脏代谢调节作用的替代标志物。从机制层面看，尿酸降低可能与改善胰岛素抵抗、纠正肾小球高滤过、抑制炎症反应等多重通路有关。尤其在高尿酸组观察到的血压改善、肝脏酶学指标恢复等现象，进一步佐证尿酸代谢与全身代谢稳态的紧密联系。

然而研究也存在若干局限：回顾性设计难以确立因果关系，12个月观察期可能不足以捕捉eGFR的长期演变轨迹，且样本量对亚组分析的统计效能形成制约。未来需要更长随访周期、更大样本量的前瞻性研究验证这些发现，并深入探索不同肾功能分期患者中尿酸-肾功能关联的异质性。总体而言，本研究为SGLT2抑制剂的多效性增添新证据，提示临床监测尿酸动态变化可能有助于识别肾脏保护获益更显着的患者群体，为糖尿病肾病个体化治疗提供重要参考。