同源抗原结合对FcRn介导的单克隆抗体跨细胞转运和循环的影响

《The AAPS Journal》：The Impact of Cognate Antigen Binding on the FcRn-mediated Transcytosis and Recycling of Monoclonal Antibodies

研究分析抗原结合对FcRn介导的转运与再生影响，比较Sotrovimab（Fc工程化抗体）与B38（非工程化对照）在病毒spike蛋白存在下的运输效率（均下降，Sotrovimab降幅46.7% vs B38 23%）及再生变化（Sotrovimab微降，B38显著增加），揭示抗体高亲和力源于中性pH下解离降低，而B38在pH6.0结合更快，提示需根据抗原负荷调整剂量策略以优化疗效。

　　

摘要

免疫球蛋白G（IgG）抗体的持久血清半衰期和组织分布依赖于新生儿Fc受体（FcRn）介导的再循环和跨细胞转运。然而，感染期间高抗原负荷可能会改变FcRn介导的转运过程，从而影响治疗效果。本研究探讨了特异性抗原结合如何影响两种针对SARS-CoV-2的单克隆抗体（SCoV-2）的FcRn介导的转运：一种是经过Fc工程改造、具有增强FcRn亲和力的Sotrovimab，另一种是非工程改造的对照抗体B38。我们使用ELISA和生物层干涉测量法（BLI）评估了抗体的结合能力，并在表达人类FcRn的MDCK细胞中通过跨细胞转运和再循环实验评估了FcRn介导的转运过程。实验在存在和不存在1:1摩尔比的SCoV-2野生型（WT）刺突蛋白（SP）的情况下进行。Sotrovimab对SCoV-2 WT SP和FcRn的结合亲和力更强，表现出更高的基线跨细胞转运和再循环效率。然而，抗原的存在显著降低了两种抗体的跨细胞转运能力，其中Sotrovimab的降低幅度更为明显（46.7%，而B38仅为23%）。再循环反应也有所不同：Sotrovimab的再循环能力略有下降但无显著意义，而B38的再循环能力显著增加。动力学分析表明，抗原结合以不同的方式改变了FcRn的相互作用。Sotrovimab更高的结合亲和力是由于在中性pH值下解离能力降低，可能导致复合物被滞留在细胞内。B38在pH 6.0时结合速度更快，但其解离能力未受影响。这些数据表明，特异性抗原结合以及免疫复合物（ICs）与FcRn的相互作用在影响单克隆抗体的跨细胞转运和再循环过程中起着重要作用。这些发现强调了抗原结合与FcRn功能之间的复杂相互作用，对感染期间的抗体给药策略具有指导意义，有助于优化组织分布和治疗效果。

图形摘要