甲基转移酶抑制剂Furamidine：一种潜在抗巴贝斯虫新型化疗药物的发现与评价

《Parasitology Research》：Furamidine, a methyltransferase inhibitor, is a potential anti-Babesia spp. chemotherapeutic

本研究针对巴贝斯虫病现有疗法易复发、毒副作用大及耐药性等问题，系统评估了10种靶向组蛋白甲基转移酶（HMT）的抑制剂对巴贝斯虫的抑制作用。结果表明，Furamidine（PRMT1抑制剂）在纳摩尔水平对Babesia sp. Xinjiang（BxjG5）具有显著抑制活性（IC50为0.02–0.03 μM），且对宿主细胞MDOK的毒性低（治疗指数>1500）。动物实验进一步证实Furamidine可有效抑制Babesia duncani和Babesia microti增殖，并显著延长感染宿主的生存时间。该研究为开发安全高效的新型抗巴贝斯虫病药物提供了重要候选分子。

　　

在全球范围内，由巴贝斯虫（Babesia）引起的巴贝斯虫病是一种日益严重的蜱传疾病，其临床症状包括发热、溶血甚至多器官衰竭，对免疫缺陷人群尤为危险。目前主流药物如阿托伐醌（atovaquone）易复发，而兽用药乙酰甘氨酸重氮氨苯脲（Diminazene Aceturate, DA）因毒副作用难以用于人体治疗，加之耐药虫株的出现，使得开发新疗法迫在眉睫。近年来，表观遗传调控因子尤其是组蛋白甲基转移酶（Histone Methyltransferases, HMTs）在顶复门寄生虫基因表达中的关键作用受到关注，但HMT抑制剂在巴贝斯虫防治中的潜力尚不明确。

为填补这一空白，研究团队在《Parasitology Research》上发表的最新研究中，系统评价了10种HMT抑制剂对巴贝斯虫的抑制作用。研究通过体外寄生虫培养、宿主细胞毒性检测及动物感染模型，筛选出具有高活性与安全性的候选化合物。

关键技术方法概述

研究采用巴贝斯虫新疆种（Babesia sp. Xinjiang, BxjG5）体外连续培养体系，通过吉姆萨染色计算寄生虫抑制率；使用CCK-8法评估化合物对绵羊肾上皮细胞（MDOK）的毒性；并构建巴贝斯虫邓肯种（Babesia duncani）感染仓鼠模型及巴贝斯虫微小种（Babesia microti）感染BALB/c小鼠模型，以寄生虫载量及生存期为指标验证体内药效。

研究结果

1. 10种表观遗传抑制剂对BxjG5的体外抗增殖作用

在48–96小时培养中，Furamidine对BxjG5的半数抑制浓度（IC₅₀）稳定在0.02–0.03 μM，活性优于其他抑制剂（如BIX-01294的IC₅₀为0.29–0.47 μM）。

2. 宿主细胞毒性评估

Furamidine对MDOK细胞的IC₅₀为43–99 μM（24–72小时），治疗指数（TI）超过1500，远高于阳性对照药咪多卡二丙酸盐（TI为482–627）。

3. 体内抗巴贝斯虫活性

在B. duncani感染仓鼠模型中，Furamidine（2 mg/kg）虽未完全清除寄生虫，但显著降低虫荷并延长生存期（p=0.0013）；在B. microti感染小鼠中，其疗效与DA相当，治疗后第9天寄生虫转阴。

4. 体内安全性评价

Furamidine治疗组小鼠的血液学、生化指标及肝组织病理学均未出现异常，表明其在治疗剂量下（2 mg/kg）具有良好安全性。

结论与意义

本研究首次证实Furamidine作为一种PRMT1抑制剂，对多种巴贝斯虫具有广谱抑制作用，其高治疗指数和低体内毒性凸显了临床转化潜力。该研究不仅为巴贝斯虫病提供了替代疗法新选择，也为针对寄生虫表观遗传靶点的药物开发提供了理论依据。未来通过结构优化或联合用药策略，有望进一步提升Furamidine对高毒力虫株（如B. duncani）的根治效果。