二氢紫草素钌-p-香芹素复合物通过调节PI3K/β-连环蛋白/AhR信号通路在肺癌中的化疗疗效

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Chemotherapeutic efficacy of dihydromyricetin ruthenium-p-cymene complex in lung cancer through modulation of the PI3K/β-catenin/AhR signaling cascade

黄酮类化合物与金属离子形成配合物可增强药理活性。本研究合成了新型二氢杨梅素-鲁金属基-对甲氧基联苯配合物，通过质谱、红外、紫外光谱等现代分析方法表征其结构。体外实验显示该配合物抑制A549和NCI-H460细胞增殖，诱导凋亡，并下调PI3K、m-TOR、β-catenin和AhR表达，上调PTEN表达。体内毒性实验表明50-200 mg/kg剂量安全，治疗小鼠肺部肿瘤后显著恢复正常细胞结构，免疫组化验证了信号通路调控机制。该配合物通过调控PI3K/β-catenin/AhR信号通路发挥抗癌作用，抗氧化活性优于游离单体。

　　

摘要

在过去几十年中，黄酮类化合物一直被认为是一种具有强生物活性的化学物质。当黄酮类化合物与金属离子结合时，会形成具有增强药理和治疗特性的有机金属复合物。本文利用质谱、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、紫外-可见光谱、扫描电子显微镜和核磁共振光谱（NMR）等现代分析方法，合成并表征了新型的二氢杨梅素钌-p-芹烯复合物。同时进行了分子对接和药代动力学研究。体外实验包括在A549和NCI-H460细胞中进行的细胞活力测定、菌落形成实验、凋亡实验、细胞周期停滞实验以及Western blot分析。通过急性和亚急性毒性研究评估了该复合物的毒理学特性。体内实验则是通过给小鼠连续6个月施用苯[α]芘，并给予不同剂量的该复合物来进行的，随后进行了组织病理学分析、免疫组化检测、ki-67表达水平测定以及TUNEL法凋亡实验。结果表明，该复合物的抗氧化活性比游离的二氢杨梅素更强。经过复合物处理后，菌落的数量和大小均有所减少，这可能与凋亡现象的启动有关。Western blot分析还评估了AKT、β-连环蛋白（β-catenin）和AhR的表达情况。毒性研究表明，50、100和200毫克/千克的剂量对该复合物的体内化疗研究是安全的。小鼠实验显示，该复合物处理后肺组织的正常细胞结构得到了显著恢复。免疫组化分析发现，PI3K、m-TOR和β-连环蛋白的表达降低，而PTEN的表达增强，这些变化与凋亡事件的诱导相关。因此，二氢杨梅素钌-p-芹烯复合物被证明是一种有效的化疗药物，它通过调节肺癌微环境中的PI3K/β-连环蛋白/AhR信号通路，从而诱导细胞凋亡。