糖尿病对缺血性中风后氧化应激、线粒体功能及神经学结局的影响：基于性别的实验分析

《Molecular Neurobiology》：Impact of Diabetes on Oxidative Stress, Mitochondrial Function, and Neurological Outcomes Following Ischemic Stroke: A Sex-Based Experimental Analysis

糖尿病通过炎症、氧化应激和线粒体损伤加剧缺血性中风后的脑损伤，性别差异显著：雄鼠更易出现神经功能缺损、炎症反应及线粒体复合物活性降低，而雌鼠呈现不同的氧化应激和线粒体功能变化，并影响脾脏、肠道等器官及血细胞。

　　

摘要

糖尿病（DM）通过炎症、内皮功能障碍、氧化应激和线粒体损伤导致血管并发症。缺血性中风（IS）是糖尿病的常见并发症，也是长期神经功能障碍的主要原因。尽管糖尿病会增加中风的风险，但影响中风结局的潜在机制仍不清楚。性别差异也可能影响中风的进展，但需要进一步研究。本研究旨在通过检测神经化学物质、神经学参数和周围免疫反应，实验性地评估糖尿病对中风结局的影响，并比较男性和女性的急性结局。60天大的雄性和雌性Wistar大鼠被注射阿洛酮（alloxan）诱导糖尿病，随后通过阻断大脑中动脉（MCAO）诱导中风。在MCAO后1小时和24小时，对动物的整体健康状况和神经功能缺陷进行了评估。MCAO后24小时，收集样本以分析血清和尿液中的葡萄糖含量、体重和脾脏大小、血液中的免疫细胞及皮质醇水平、回肠组织学、大脑中晚期糖基化终产物（RAGE）受体的表达、大脑氧化应激以及线粒体参数。阿洛酮诱导的糖尿病会导致高血糖和糖尿。MCAO导致雄性大鼠体重下降更明显。雄性和雌性在中风后的周围器官表现出不同的反应，雌性出现白细胞减少、中性粒细胞增多和淋巴细胞增多。雄性对血清皮质醇升高的敏感性更强，并表现出更强的急性RAGE激活。雄性和雌性对氧化应激、细胞因子和线粒体功能的反应也有所不同。雄性在小脑中的髓过氧化物酶（MPO）活性更高，海马区羰基化蛋白质含量更多，大脑皮层和小脑中的超氧化物歧化酶基础活性较低，海马区和纹状体中的过氧化氢酶活性也较低。此外，雄性在海马区复合体I的基础活性较低，在前额叶皮层、大脑皮层和纹状体中复合体II-琥珀酸脱氢酶的活性也较低。糖尿病在MCAO后的雄性大鼠中加剧了海马区和皮层中IL-6的减少、海马区MPO活性降低、前额叶皮层中复合体I活性降低、海马区复合体II-III活性降低以及24小时后的神经功能缺陷。而在雌性大鼠中，糖尿病则增强了前额叶皮层中的MPO活性，提高了纹状体中的亚硝酸盐/硝酸盐浓度，并降低了皮层中的复合体IV活性。我们证明了糖尿病显著加重了由中风引起的大脑损伤，尤其是在雄性大鼠中。糖尿病加剧了中风对氧化应激、神经炎症和线粒体功能的影响。糖尿病的影响不仅限于大脑，还影响脾脏和肠道等器官，并改变血液细胞。雄性对损伤和神经功能缺陷更为敏感，而雌性在患有糖尿病时对中风的反应不同。

糖尿病（DM）通过炎症、内皮功能障碍、氧化应激和线粒体损伤导致血管并发症。缺血性中风（IS）是糖尿病的常见并发症，也是长期神经功能障碍的主要原因。尽管糖尿病会增加中风的风险，但影响中风结局的潜在机制仍不清楚。性别差异也可能影响中风的进展，但需要进一步研究。本研究旨在通过检测神经化学物质、神经学参数和周围免疫反应，实验性地评估糖尿病对中风结局的影响，并比较男性和女性的急性结局。60天大的雄性和雌性Wistar大鼠被注射阿洛酮（alloxan）诱导糖尿病，随后通过阻断大脑中动脉（MCAO）诱导中风。在MCAO后1小时和24小时，对动物的整体健康状况和神经功能缺陷进行了评估。MCAO后24小时，收集样本以分析血清和尿液中的葡萄糖含量、体重和脾脏大小、血液中的免疫细胞及皮质醇水平、回肠组织学、大脑中晚期糖基化终产物（RAGE）受体的表达、大脑氧化应激以及线粒体参数。阿洛酮诱导的糖尿病会导致高血糖和糖尿。MCAO导致雄性大鼠体重下降更明显。雄性和雌性在中风后的周围器官表现出不同的反应，雌性出现白细胞减少、中性粒细胞增多和淋巴细胞增多。雄性对血清皮质醇升高的敏感性更强，并表现出更强的急性RAGE激活。雄性和雌性对氧化应激、细胞因子和线粒体功能的反应也有所不同。雄性在小脑中的髓过氧化物酶（MPO）活性更高，海马区羰基化蛋白质含量更多，大脑皮层和小脑中的超氧化物歧化酶基础活性较低，海马区和纹状体中的过氧化氢酶活性也较低。此外，雄性在海马区复合体I的基础活性较低，在前额叶皮层、大脑皮层和纹状体中复合体II-琥珀酸脱氢酶的活性也较低。糖尿病在MCAO后的雄性大鼠中加剧了海马区和皮层中IL-6的减少、海马区MPO活性降低、前额叶皮层中复合体I活性降低、海马区复合体II-III活性降低以及24小时后的神经功能缺陷。而在雌性大鼠中，糖尿病增强了前额叶皮层中的MPO活性，提高了纹状体中的亚硝酸盐/硝酸盐浓度，并降低了皮层中的复合体IV活性。我们证明了糖尿病显著加重了由中风引起的大脑损伤，尤其是在雄性大鼠中。糖尿病加剧了中风对氧化应激、神经炎症和线粒体功能的影响。糖尿病的影响不仅限于大脑，还影响脾脏和肠道等器官，并改变血液细胞。雄性对损伤和神经功能缺陷更为敏感，而雌性在患有糖尿病时对中风的反应不同。