维生素D受体同源物Hr96在阿尔茨海默病果蝇模型中调节神经元和线粒体的动态变化

《Molecular Neurobiology》：The Vitamin D Receptor Ortholog Hr96 Modulates Neuronal and Mitochondrial Dynamics in a Drosophila Model of Alzheimer’s Disease

阿尔茨海默病中果蝇Hr96调控线粒体动态及神经保护机制研究，显示其过表达可缓解Aβ42诱导的线粒体损伤并延长寿命。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆最常见的原因，其特征是β-淀粉样蛋白（Aβ₄₂）的积累，伴随着突触连接的逐渐破坏、神经元死亡和认知能力的下降。线粒体功能障碍在AD早期就出现了，先于认知症状的出现，并促进了疾病的进展。维生素D（VD）是一种神经类固醇，通过其核受体——维生素D受体（VDR）发挥转录因子的作用，在代谢调控中起着核心作用。果蝇中的VDR同源物——激素受体96（Hr96）已知可以调节对外来物质的防御和能量代谢，但其对神经元的功能及其对AD病理机制的影响尚不明确。在这里，我们研究了Hr96在神经元和线粒体稳态中的作用，假设其信号传导可以调节线粒体动态并减轻AD中的神经退行性变。我们发现了受Hr96调控的与脂质代谢、氧化应激和线粒体动态相关的基因。在果蝇神经元中调节Hr96的表达发现，敲低该基因在早期几乎没有影响，但会导致寿命缩短和运动能力下降；而过度表达则会引起代谢失衡、昼夜节律紊乱和早死。线粒体分析表明，Hr96的过度表达会影响线粒体功能，增加线粒体碎片化，并上调线粒体分裂相关标志物（如Drp1），这表明它参与了线粒体动态的调控。随后，在研究AD果蝇模型时，发现Hr96的缺失会加剧Aβ₄₂引起的神经毒性，从而缩短寿命和降低运动表现。相反，Hr96的过度表达在Aβ₄₂的毒性环境下能够延长寿命，但不会影响神经肌肉接头的数量和大小。此外，分析线粒体参数后发现，该基因的过度表达能使与Aβ₄₂相关的线粒体表型恢复到接近野生型的水平。这些发现表明Hr96可能是线粒体和神经元稳态的潜在调节因子，在像Aβ₄₂积累这样的时间依赖性损伤背景下，其过度表达具有保护作用。需要进一步的研究来阐明其在线粒体调控和转录网络中的作用，为针对神经退行性疾病中的线粒体功能障碍的治疗策略奠定基础。