E4BP4调控的昼夜节律SLC6A1表达决定了Tiagabine在颞叶癫痫中的疗效

《Molecular Neurobiology》：E4BP4-Driven Circadian SLC6A1 Expression Governs Tiagabine Chronoefficacy in Temporal Lobe Epilepsy

本研究探讨抗癫痫药物 tiagabine 的给药时间对其疗效的影响，发现光照期效果更佳，机制与 SLC6A1 的昼夜节律相关，E4bp4 基因敲除会破坏该节律，提示优化给药时间可提升癫痫治疗效果。

　　

摘要

颞叶癫痫（TLE）是最常见的局灶性癫痫类型，也是需要通过手术治疗的难治性癫痫病例的主要原因。其特点是出现有节奏的自发性发作，但这些发作的潜在治疗效果尚未得到充分利用。本研究旨在探讨给药时间对替加宾（tiagabine）抗癫痫作用的影响，并阐明相关机制。在由毛果芸香碱诱导的急性及慢性TLE模型中，替加宾显著减轻了发作的严重程度和进展。研究发现，替加宾的药理效应会随给药时间而变化，在光照阶段的效果优于黑暗阶段。这种效应差异归因于GABA能神经传递的昼夜波动，而GABA能神经传递依赖于SLC6A1介导的GABA再摄取过程。值得注意的是，消除昼夜节律转录因子E4bp4会破坏SLC6A1的表达节律，从而影响替加宾的疗效。进一步的研究表明，E4BP4调控的SLC6A1表达昼夜振荡以时间依赖的方式影响替加宾的疗效。这些结果提示应优化替加宾的给药方案，使其与体内SLC6A1的节律相协调，为TLE的精准医疗提供了新的途径。

图形摘要

颞叶癫痫（TLE）是最常见的局灶性癫痫类型，也是需要通过手术治疗的难治性癫痫病例的主要原因。其特点是出现有节奏的自发性发作，但这些发作的潜在治疗效果尚未得到充分利用。本研究旨在探讨给药时间对替加宾抗癫痫作用的影响，并阐明相关机制。在由毛果芸香碱诱导的急性及慢性TLE模型中，替加宾显著减轻了发作的严重程度和进展。研究发现，替加宾的药理效应会随给药时间而变化，在光照阶段的效果优于黑暗阶段。这种效应差异归因于GABA能神经传递的昼夜波动，而GABA能神经传递依赖于SLC6A1介导的GABA再摄取过程。值得注意的是，消除昼夜节律转录因子E4bp4会破坏SLC6A1的表达节律，从而影响替加宾的疗效。进一步的研究表明，E4BP4调控的SLC6A1表达昼夜振荡以时间依赖的方式影响替加宾的疗效。这些结果提示应优化替加宾的给药方案，使其与体内SLC6A1的节律相协调，为TLE的精准医疗提供了新的途径。

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