对称型(1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二基)双(苯甲酮)衍生物的合成与评价：作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂的作用

《Medicinal Chemistry Research》：Synthesis and evaluation of symmetric (1,4-diazepane-1,4-diyl)bis(phenylmethanone) derivatives as amyloid-beta aggregation inhibitors

1,4-二氮杂环衍生物抑制Aβ42/Aβ40聚集并具有神经保护作用，其中化合物3o对两者均表现出高效抑制（60-63%），且细胞毒性低（存活率96%），计算显示其通过结合β淀粉样蛋白聚集体结构阻止进一步聚集。

　　

摘要

设计、合成并评估了一组十六种对称的(1,4-二氮杂环庚烷-1,4-二基)双(苯甲酮)衍生物（3a–p），这些衍生物含有1,4-二氮杂环庚烷骨架，作为潜在的Aβ42和Aβ40聚集抑制剂。在体外荧光聚集动力学实验中，化合物3k（R = 萘-1-基）和3o（R = 苯并[d][1,3]二氧杂环）表现出浓度依赖性的Aβ42聚集抑制作用，其中化合物3k在25 μM浓度下可抑制50%的聚集，而化合物3o在25 μM浓度下可抑制33%的聚集。在Aβ40聚集测定中，化合物3c和3o表现出更强的抑制活性，抑制率在60–63%之间。这些发现得到了透射电子显微镜的证实，结果显示在1,4-二氮杂环庚烷衍生物3c、3k和3o的存在下，Aβ42和Aβ40纤维的数量均有所减少。本研究鉴定出的双重Aβ42和Aβ40聚集抑制剂3o对小鼠海马HT22细胞无毒（25 μM浓度下细胞存活率为96%），并且与单独使用Aβ42处理的组相比，显著降低了Aβ42诱导的细胞毒性（25 μM浓度下细胞存活率为48%）。此外，3o在过氧化氢诱导的细胞毒性实验中表现出神经保护作用，并且在体外血脑屏障渗透实验中能够进入大脑。计算研究表明，化合物3o能够结合到由Aβ42五聚体和Aβ40二聚体的N端和C端残基形成的狭窄通道内，可能稳定肽组装并抑制进一步的聚集。这些结果突显了构象灵活的sp3杂化1,4-二氮杂环庚烷骨架作为设计新型双重抑制剂的有前景且新颖的模板的应用潜力。