综述：超越系统性红斑狼疮：贝利尤单抗在其他结缔组织病和血管炎中应用的系统评价

《Clinical Rheumatology》：Beyond systemic lupus erythematosus: a systematic review on the use of belimumab in other connective tissue diseases and vasculitides

本综述系统评价了贝利尤单抗（Belimumab）在系统性红斑狼疮（SLE）以外的结缔组织病（CTDs）和血管炎中的应用证据。文章指出，尽管数据有限，但贝利尤单抗在B细胞异常活化相关的特定疾病亚型（如干燥综合征（SS）、冷球蛋白血症性血管炎、炎性肌病）中显示出治疗潜力，尤其是在与利妥昔单抗（RTX）序贯或联合治疗时。未来需大型III期随机对照试验（RCT）进一步验证其疗效与安全性。

　　

引言

贝利尤单抗是一种靶向B细胞活化因子（BAFF）的人源化IgG1λ单克隆抗体，通过调节而非耗竭B细胞发挥作用，其安全性特征优于抗CD20药物（如利妥昔单抗）。尽管其在系统性红斑狼疮（SLE）治疗中已确立地位，但本文旨在系统评价其在其他结缔组织病（CTDs）和血管炎中的潜在应用价值。

方法

本综述严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，检索了截至2025年3月21日的PubMed、EMBASE、Cochrane和ClinicalTrials.gov数据库。研究筛选基于患者-暴露-结局（PEO）框架，并采用诊断准确性研究质量评估（QUADAS）工具进行质量评价。最终从1640篇初始文献中筛选出15篇符合纳入标准的研究进行分析。

安全性

总体而言，贝利尤单抗在各类疾病中表现出良好的安全性和耐受性。在干燥综合征的BELISS-2试验中，不良事件（AEs）发生率虽较高，但多为头痛、上呼吸道或胃肠道感染等非严重事件。在ANCA相关性血管炎（AAV）的研究中，不良事件风险似乎更多与诱导治疗方案相关。值得注意的是，在联合利妥昔单抗治疗时，严重感染风险可能增加，但贝利尤单抗单药治疗未显示出显著的感染或肿瘤风险增加。

疗效

ANCA相关性血管炎（AAV）

一项针对105名AAV患者的多中心随机对照试验（RCT）显示，在硫唑嘌呤（AZA）维持治疗基础上加用贝利尤单抗，并未显著改善无复发生存期或缓解率。仅有个案报道提示贝利尤单抗单药对肺部肉芽肿病变有部分改善作用，但疗效有限。

冷球蛋白血症性血管炎

现有证据主要来自病例报告和系列研究。贝利尤单抗单药治疗（4例患者）的有效率为50%。更引人注目的是其作为维持治疗与利妥昔单抗联合或序贯应用（16例患者），在利妥昔单抗诱导治疗后，几乎所有患者（15/16）均获得完全或部分临床缓解，表现为紫癜、关节炎、皮肤溃疡和神经病变等症状的显著改善。

系统性硬化症（SSc）

一项针对20例早期弥漫性皮肤型系统性硬化症（dcSSc）患者的试点研究表明，在霉酚酸酯（MMF）基础上加用贝利尤单抗治疗52周，与安慰剂相比，改良Rodnan皮肤评分（mRSS）的改善无统计学差异。个案报道提示贝利尤单抗可能对SSc/SLE重叠综合征并间质性肺病（ILD）患者的肺功能指标（如DL_CO、TLC）和影像学有改善作用。

炎性肌病

一项回顾性研究报道了13例难治性皮肌炎（DM）和幼年皮肌炎（JDM）患者，其中绝大多数（12/13）在接受贝利尤单抗治疗后达到主要疗效终点（肌炎意向治疗活动指数改善>20%），皮肤症状也显著改善。然而，一项小型随机对照试验（17例多肌炎/皮肌炎患者）虽显示贝利尤单抗组有更高比例患者达到改善标准（DOI和TIS），但未达到统计学显著性。

原发性干燥综合征（pSS）

BELISS-2期试验显示，接受贝利尤单抗治疗24周的pSS患者，有60%达到复合主要终点，EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和患者报告指数（ESSPRI）均显著下降，且疗效可持续至52周。另一项2期试验比较了贝利尤单抗、利妥昔单抗及其联合疗法的效果，发现联合治疗组在68周时ESSDAI评分降低趋势最明显。回顾性研究也支持贝利尤单抗可能延缓非系统性pSS患者出现系统表现，并改善已有系统症状患者的病情。

讨论与展望

本综述表明，贝利尤单抗在SLE之外的某些风湿性疾病，特别是B细胞高度活化的疾病如pSS和冷球蛋白血症性血管炎中，展现出应用前景。其与利妥昔单抗的序贯治疗（先贝利尤单抗调节微环境BAFF，后利妥昔单抗进行B细胞清除）策略在理论上具有协同效应，并在个案中获得长期缓解验证。然而，现有证据多源于小样本研究、病例报告或2期试验，缺乏大型3期随机对照试验的确证。

未来的研究方向应侧重于设计严谨的大规模、长期随访的3期随机对照试验，以明确贝利尤单抗在特定疾病亚群中的疗效、最佳治疗时机（单药或联合）以及长期安全性。目前多项相关临床试验（如针对SSc-ILD、PR3血管炎等）正在进行中（见表3），其结果值得期待。

结论

尽管贝利尤单抗在非SLE风湿性疾病中的应用仍处于探索阶段，证据基础尚不坚实，但其独特的作用机制和良好的安全性为其在难治性患者，尤其是B细胞通路异常活跃的疾病中提供了新的治疗可能性。未来的临床研究将至关重要地决定其在这些疾病治疗格局中的最终定位。