综述：基于适当使用指南的血管内冲击波疗法在日本的务实实施

《Cardiovascular Intervention and Therapeutics》：Pragmatic implementation of intravascular lithotripsy in Japan based on the guidelines for proper use

本综述系统阐述了冲击波C2冠脉血管内冲击波疗法（IVL）系统在日本基于“适当使用指南”的务实实施路径。文章详细介绍了IVL在日本的独特审批背景（较欧美更宽的适应症）、CVIT学会主导的指南制定与修订过程，以及通过Dual-Prep注册研究等真实世界证据（RWE）动态优化治疗策略（如联合斑块旋切术）的实践，为创新医疗器械在确保安全前提下的快速临床引入提供了“产-学-政”协作的日本范式。

　　

引言

医疗器械发展日新月异，其适当使用方式常随临床证据的积累而演变。因此，在上市前审批与上市后监管之间进行再平衡，对于医疗器械的批准使用可能至关重要且有益。为了恢复这种平衡并将创新医疗器械恰当地引入临床，与相关学术团体合作制定适当使用指南并规划医师培训项目被视为重要举措。近年来，此类倡议的机会日益增多。适当使用指南在医疗器械使用中扮演着重要角色，这不仅关乎设备性能，还涉及影响治疗结果的广泛因素，例如患者类型、医疗机构和医师的类型以及设备使用方式。

通常，上市前临床试验在特定类型的患者和病变上进行，以检验设备的安全性和有效性。然而，考虑到这些试验并未涵盖所有患者类型或情况，且即使在其他国家，设备的使用经验仍然有限，真实世界数据对于确认创新医疗器械的实用性尤为重要。上市后监测和上市后研究的作用日益凸显，证据的收集和建立变得越来越重要。

2022年，日本批准了Shockwave C2冠脉血管内冲击波疗法（IVL）系统用于治疗冠状动脉严重钙化病变。在其他国家，IVL的使用限于支架植入前。但考虑到日本的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）环境，更广泛地应用IVL可能更为适宜。此外，鉴于冠状动脉严重钙化病变的治疗相对具有挑战性且治疗策略差异很大，申请人与日本心血管介入治疗学会（CVIT）合作，为IVL安全引入临床实践制定了上市后安全措施。CVIT建立了基于证据的IVL适当使用指南，包括治疗路径算法。这些指南基于血管内影像学评估的钙化严重程度来定义治疗策略，也反映了日本标准的PCI实践，即在PCI术前和术中常规使用影像学检查。此外，指南不建议在证据不足的情况下使用IVL，例如与其他产品（如斑块旋切术或药物涂层球囊[DCB]）联合治疗。此类应用在此阶段不推荐，仅应在计划研究的临床证据积累后才予以考虑。IVL与斑块旋切术联合使用的有效性和安全性通过Dual-Prep注册研究进行了评估。2025年，CVIT的IVL适当使用指南根据该注册研究的结果进行了修订。

此案例是一项务实的倡议，通过在产品上市后收集和评估临床实践中的真实世界证据，同时考虑产品特性、日本医疗环境以及上市前后再平衡的概念，在引入初期限制使用范围，从而修订和优化临床环境中IVL的适当使用指南。本文回顾了产业界、学术界和政府的合作，并探讨了在日本优化创新医疗器械引入的策略。

监管审批中对IVL有效性和安全性的审查

Disrupt CAD III研究和Disrupt CAD IV研究

IVL系统包括IVL导管和IVL发生器，旨在用于处理钙化的原发冠状动脉病变。IVL导管包含两个发射器站，集成了两个冲击波发射器，用于在球囊内传递声压脉冲。来自IVL发生器的直流脉冲形式的电能被传递到冲击波发射器，并转换为声压脉冲，然后通过球囊传递到目标病变处，以破坏钙化病变。申请人提交了在美国和欧洲进行的临床研究“Disrupt CAD III研究”及在日本进行的临床研究“Disrupt CAD IV研究”的结果。

Disrupt CAD III研究是一项多中心、前瞻性、单臂研究，评估了IVL系统在支架植入前处理严重钙化原发冠状动脉病变的有效性和安全性。主要安全性终点，定义为30天主要不良心血管事件（MACE）无事件率，为92.2%（383名参与者中的353名；单侧95%置信区间[CI]下限：89.9%），超过了预设的84.4%的性能目标。主要有效性终点，定义为手术成功率（通过核心实验室评估，支架成功植入且支架内残余狭窄<50%，且无院内MACE），为92.4%（384名参与者中的355名；单侧95% CI下限：90.2%），也超过了预设的83.4%的性能目标。

Disrupt CAD IV研究是在日本进行的一项多中心、前瞻性、单臂研究，入组标准与Disrupt CAD III研究相似。该研究旨在验证从Disrupt CAD III研究外推的数据对日本人群的适用性。主要安全性终点，定义为30天MACE无事件率，为93.8%（64名参与者中的60名），不劣于匹配的Disrupt CAD III研究队列（91.2%，319名受试者中的291名）。主要有效性终点，定义为手术成功率（支架成功植入且支架内残余狭窄<50%[由核心实验室评估]，且无院内MACE），为93.8%（64名受试者中的60名），证明与匹配的Disrupt CAD III研究队列（91.6%，320名受试者中的293名）相比具有非劣效性。

日本批准IVL适应症的依据

Disrupt CAD III和Disrupt CAD IV研究证实了IVL系统在支架植入前处理严重钙化原发冠状动脉病变的有效性和安全性。目前，药物洗脱支架（DES）是日本PCI的首选方案。然而，使用药物涂层球囊（DCB）的无支架技术也适用于治疗某些病变，例如小血管或分叉部位的病变。因此，对支架植入以外的IVL后治疗选项的有效性和安全性进行了审查。

根据一些已发表的文献，在日本使用DCB（联合或不联合斑块旋切术）治疗钙化冠状动脉的患者未出现预后不良的严重血管造影并发症，表明DCB对于不适合DES植入的患者是有用的。

在对Disrupt CAD I至IV研究的628名参与者（12个国家的72个中心）进行的汇总数据分析中，对561名参与者在IVL后的血管造影结果进行了评估。IVL系统治疗导致最小管腔直径增加和直径狭窄百分比减少。未报告IVL后穿孔、急性闭塞和无复流等并发症。限制血流的夹层（D级或以上）发生率和慢血流发生率分别低至1.8%和0.4%。在“Diamondback 360冠脉轨道旋磨系统”的ORBIT II研究中，旋磨术后严重血管造影并发症的发生率为：严重夹层（C级或以上）2.3%，穿孔0.9%，慢血流0.2%，无复流0%，急性闭塞0.9%。

对IVL后非支架治疗的文献检索发现了几篇关于IVL系统与DCB联合使用的出版物。这些出版物均未报告血管造影并发症，包括DCB相关的血栓事件。长达15个月的随访证实患者保持临床稳定。

这些结果不太可能表明IVL后无支架治疗与传统手术相比会导致疾病恶化。急性闭塞是无支架治疗的潜在风险；然而，通过血管内超声或光学相干断层扫描（OCT）观察是否存在严重夹层，可以像传统手术一样降低这种风险。Disrupt CAD III研究中的两例穿孔发生在支架植入后。考虑到这一点，并结合专家讨论的意见，治疗医师应有权酌情选择合适的IVL后治疗方案。最终达成共识，即日本IVL系统的适应症不应像其他国家那样仅限于支架植入前使用。

安全性考量

在IVL系统的审批过程中，申请人就IVL使用培训事宜咨询了学术专家。该设备使用与PCI球囊导管相同的平台，不需要新的操作技术。根据其技术特性、非临床和临床试验结果以及海外报告，未发现显著的安全问题或特殊问题；因此，在审批审查期间认为不需要进行上市后监测。虽然IVL系统使用起来并不复杂，但如果对斑块旋切术和影像技术的作用没有足够的知识，可能难以理解IVL的适当适应症。因此，申请人与日本CVIT学会合作，提供了一个主要侧重于IVL适当使用标准的培训项目。此外，为了安全起见，IVL系统将根据实施计划逐步引入临床。

IVL适当使用指南

由CVIT制定的IVL适当使用指南包括了医疗机构和医师的资格标准、适当使用方案以及治疗路径算法。专家共识文件也已发布。在制定指南时，CVIT考虑了处理严重钙化病变的复杂性和高风险，旨在建立包括IVL在内的治疗设备的适当使用方法。指南定义了基于影像学评估严重程度和影像设备通过性的治疗路径算法，阐明了不同设备的使用。由于Disrupt CAD III和Disrupt CAD IV研究未经验证，指南不建议将IVL与斑块旋切设备或DCB联合使用。但是，如果积累的临床证据支持在临床实践中使用此类联合方法，则将对指南进行修订。因此，计划了用于评估IVL联合斑块旋切术的Dual-Prep注册研究（jRCT1032230384）和用于评估IVL联合DCB的MARBLE-J研究（jRCTs032240483）。

利用真实世界数据修订IVL适当使用指南

IVL使用的一个缺点是其通过病变的能力有限，尤其是严重钙化病变。因此，有些病变首先需要进行斑块旋切术，以便IVL系统能够通过。在其他情况下，斑块旋切术后仍存在严重钙化，并且由于并发症风险高，难以增大旋切尺寸。导丝偏置在某些情况下也可能无效，使得进一步扩大管腔尺寸难以成功。在这种情况下，斑块旋切术和IVL的联合使用被认为是一种互补且协同有效的治疗策略。在日本，斑块旋切术的使用频率高于其他国家，因为已知在透析、老年和糖尿病患者中钙化病变发生率很高。因此，进行了Dual-Prep注册研究以确认斑块旋切术后使用IVL的安全性和有效性。该研究包括通过OCT进行的系列评估，所有患者在斑块旋切术后钙化评分均为4分，表明仅靠斑块旋切术是不够的，因此需要额外治疗。根据先前发表的真实世界斑块旋切术研究的分析，评估主要安全性终点需要至少110名符合条件的患者才能达到足够的统计效力。这个样本量能够以95%的置信区间评估90%的MACE无事件率（82.4%-94.7%）。总共在20个中心入组了118名患者，涉及120个病变。作为主要安全性终点，30天MACE无事件率为98.3%（115/117；95% CI，94.0-99.8）；作为主要有效性终点，手术成功率为98.3%（116/118；95% CI，94.0-99.8）。独立的临床评估委员会评估了所有临床事件。此外，通过OCT评估了DES的扩张情况。平均支架扩张指数为0.82，42.2%的患者支架扩张指数低于0.8。低于80%通常表明支架扩张不良，已报道的各种用于钙化病变的器械的结果均在70%至75%之间。因此，Dual-Prep注册研究表明IVL联合斑块旋切术是有效的。

该研究的实施情况已向PMDA报告。此外，CVIT的独立共识委员会评估了提交的分析结果，并有条件地修订了关于联合使用IVL系统和斑块旋切设备的指南。更新的专家共识文件也已发布。

讨论

本综述概述了IVL系统在日本的审批过程、CVIT制定的适当使用指南以及基于Dual-Prep注册研究结果的修订。鉴于Dual-Prep注册研究是一项单臂研究，它不能证明这种联合策略优于其他策略。因此，该试验为钙化病变提供了一种治疗选择，但并未证明其绝对优势。本质上，此证据并非适用于所有钙化病变，而是适用于那些经评估斑块旋切预处理不充分、进一步旋切不合适或导丝偏置限制旋切有效性的病变。这一点在共识中也明确说明。

如前所述，IVL和DCB的联合使用在审批时并未禁忌。然而，适当使用指南不推荐此做法；应首先在临床实践中收集证据并进行评估。J-PCI注册数据显示，DCB的使用率随时间推移而增加，到2023年已达到近30%。因此，已开展MARBLE-J研究以调查IVL系统与DCB的联合使用，并计划根据该研究结果未来进一步修订其适当使用指南。预期该研究结果将为未来适当使用指南的修订提供信息。

据我们所知，目前尚无关于IVL在日本全面临床影响（例如患者结局、手术效率、成本效益）的数据。然而，通过未来的J-PCI研究，可能获得有关其常规临床应用和安全性数据。J-PCI旨在评估IVL的临床影响及其适当使用程度的改善，同时评估共识修订的有效性，从而提供关键信息。此外，日本引入IVL的方法是独特的，与美国和欧盟不同。通过比较日本的监管框架、IVL的临床应用和临床证据与其他国家的情况，这种分阶段引入的有效性可能会被详细讨论。

医疗器械更新换代频繁，其适应症常超出上市前临床试验的范围。因此，通过用上市后真实世界数据补充有限的上市前评估来优化治疗的努力日益受到关注。然而，鉴于监管批准仅限于临床试验中评估的适应症，超出该范围的真实世界应用被归类为超说明书使用，这阻碍了未来扩大适应症所需临床数据的积累。此外，进行扩大适应症范围的临床试验需要耗费大量时间和成本，这表明满足医疗界扩大适应症需求方面存在重大挑战。如果适应症过于宽泛，包含了证据不足的领域，考虑到这些领域的有效性和安全性尚未得到确认，患者发生更多并发症的风险可能很高。

为了解决这些问题，应审查预期使用范围，包括审批申请时获得的临床试验结果和其他文献报告。产业界、学术界和政府也应合作，确保根据适当使用指南在引入初期谨慎行事，并基于真实世界数据修订这些指南。这一步骤可能有助于确保安全并迅速应用于临床实践。

总之，这项倡议是日本的一项独特举措，凸显了产业界、学术界和政府合作日益增长的重要性。此类努力有望成为确保未来创新医疗器械迅速安全引入临床实践的有用措施。