DPYD rs4294451基因多态性、血浆尿嘧啶浓度及性别对胃肠道癌患者5-氟尿嘧啶暴露量的影响研究

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Association of DPYD rs4294451, plasma uracil concentration, and sex with 5-fluorouracil exposure in patients with gastrointestinal cancer

本研究针对5-氟尿嘧啶（5-FU）标准剂量治疗下近半数患者存在暴露量不足的问题，通过前瞻性队列分析发现DPYD基因rs4294451 T等位基因携带者（每增加一个T等位基因使5-FU AUC降低4.0 mgh/L）和男性患者（较女性降低7.5 mgh/L）的5-FU血药浓度显著降低，而传统生物标志物血浆尿嘧啶浓度与暴露量无相关性。该研究为基于基因型与性别的个体化给药策略提供了新依据。

　　

在胃肠道癌症治疗领域，5-氟尿嘧啶（5-FU）作为基础化疗药物已应用半个多世纪。然而令人困扰的是，采用标准体表面积（BSA）计算剂量时，高达50%的患者无法达到20-30 mg*h/L的治疗窗浓度——这意味着部分患者可能因暴露量不足而影响疗效，另一部分患者则因过量暴露面临严重毒性风险。这种"一刀切"的给药方式，促使研究人员寻找能预测个体化给药的新型生物标志物。

近期研究发现，二氢尿嘧啶脱氢酶（DPD）作为5-FU代谢关键酶，其编码基因DPYD的遗传变异与药物代谢差异密切相关。其中，位于基因增强子区域的单核苷酸多态性rs4294451尤其引人注目：体外实验显示其T等位基因可增强转录因子结合，进而提升DPYD表达水平。与此同时，血浆尿嘧啶浓度作为DPD酶活性的功能性指标，在某些国家已被用于DPD缺乏症筛查。但这两项指标与5-FU暴露量的直接关联尚未在前瞻性临床研究中得到系统验证。

在此背景下，Dartmouth癌症中心的研究团队在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》发表最新研究，通过精密设计的临床药理试验，首次同步评估了基因型、血浆生物标志物与人口学因素对5-FU药代动力学的综合影响。研究招募29名接受46小时5-FU持续输注的胃肠道癌患者，在严格标准化条件下（清晨空腹、冰上采样）采集预处理血样，采用超高效液相色谱-质谱联用技术（UPLC-MS/MS）检测血浆尿嘧啶、二氢尿嘧啶（DHU）及5-FU浓度，并通过全基因组测序分析DPYD基因变异。通过混合效应模型分析发现，rs4294451 T等位基因呈现剂量依赖性效应：与A/A纯合型相比，T/A杂合型与T/T纯合型患者的5-FU血药浓度-时间曲线下面积（AUC）分别降低17%与34%。更值得注意的是，男性患者的5-FU暴露量较女性降低26.5%，这一差异甚至超过部分遗传变异的影响。而传统标志物血浆尿嘧啶浓度则未显示显著相关性，提示其可能不适于预测亚治疗暴露。

关键技术方法包括：前瞻性收集29例胃肠道癌患者队列；超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS/MS）检测血浆生物标志物；全基因组测序分析DPYD基因变异；线性混合效应模型评估多因素对5-FU AUC的影响。

血浆尿嘧啶浓度、DPYD rs4294451和5-FU AUC

研究显示血浆尿嘧啶浓度中位值为10.4 ng/mL，9名患者（31%）携带rs4294451 T等位基因。5-FU AUC在周期1和周期2的中位值分别为22.0与19.3 mg*h/L，仅40%-46%患者达到治疗窗。多因素分析揭示T等位基因数量与男性性别是暴露量降低的独立预测因子。

早期5-FU相关毒性

12名患者（41%）出现早期毒性事件，但未发现与尿嘧啶浓度或rs4294451基因型的显著关联。值得注意的是，5-FU AUC≥20 mg*h/L的患者毒性发生率更高（42% vs 13%），提示暴露量与毒性风险的正相关趋势。

罕见DPYD基因变异与血浆尿嘧啶浓度

在DPYD2A与13变异携带者中，75%呈现尿嘧啶浓度＞16 ng/mL的DPD缺乏特征。特别发现一例携带新型错义变异（c.2185G>A [p.A729T]）的患者，其尿嘧啶浓度达23.1 ng/mL并出现严重毒性，印证了基因型-表型-毒性的连锁反应。

研究结论强调，rs4294451 T等位基因与男性性别共同构成5-FU暴露不足的"双重风险因素"。这种基因-性别交互作用为个体化给药提供了新思路：对于男性T等位基因携带者，初始剂量上调可能有助于实现理想暴露水平。该发现不仅解释了临床观察中男性患者毒性发生率较低的现象，更突破了传统DPD表型分析的局限，将基因分型与人口学特征整合为精准给药的新范式。尽管血浆尿嘧啶浓度在罕见变异检测中展现价值，但其对常规患者暴露量的预测乏力提示需开发更灵敏的功能性生物标志物。

这项研究为优化氟尿嘧啶治疗方案提供了三级证据链：遗传层面通过rs4294451分型预判代谢活性，生理层面关注性别相关药代动力学差异，实践层面验证治疗药物监测（TDM）的必要性。未来前瞻性研究验证基因-性别指导的给药策略，有望重塑胃肠道癌化疗的精准医疗格局。