使用全外显子下一代测序技术在患有严重氟嘧啶毒性的癌症患者中发现的罕见二氢嘧啶脱氢酶基因变异的潜在临床意义

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Potential clinical relevance of rare dihydropyrimidine dehydrogenase genetic variants identified using whole-exome NextGen sequencing in cancer patients with severe fluoropyrimidine toxicity

氟尿嘧啶化疗患者中DPYD基因罕见变异与严重毒性关联性研究，通过全外显子测序发现10个罕见DPYD变异，其中4个非同义变异（c.257C>T、c.601A>C、c.1850C>T、c.2324T>G）与严重毒性相关，为优化剂量提供依据。

　　

摘要

目的

在接受氟嘧啶类化疗的癌症患者中，约有30%的人会出现严重的氟嘧啶相关毒性反应。二氢嘧啶脱氢酶（DPD，基因DPYD）是负责氟嘧啶代谢的主要酶；DPYD基因中的遗传变异会降低酶的活性，从而可能增加氟嘧啶毒性的风险。根据国际研究联盟制定的指南，对c.1905 + 1G > A (rs3918290, DPYD*2A)、c.2846 A > T (rs67376798, p.D949V)、c.1679T > G (rs55886062, DPYD*13, p.I560S)和c.1129–5923 C > G (rs75017182, HapB3)等基因型进行常规的预防性检测并调整剂量，可以预测20–30%的毒性病例。然而，目前推荐的四种变异检测方法并不能覆盖大多数严重的不良事件。关于与化疗相关的毒性反应相关的新颖和罕见（等位基因频率<1%）的DPYD基因变异的数据非常有限。

方法

在一项回顾性研究中，对334名接受氟嘧啶治疗的癌症患者进行了全外显子下一代测序，以识别DPYD变异及其与严重毒性的潜在关联。

结果

在334名接受氟嘧啶治疗的癌症患者中，我们发现了10种罕见的DPYD变异，这些患者在预先检测的基因型中均为野生型。在出现严重毒性的患者中发现了4种非同义的罕见DPYD变异：c.257 C > T (rs568132506, p.P86L)、c.601 A > C (rs72549308, p.S201R)、c.1850 C > T (rs753707032, p.T617M)和c.2324T > G (rs200643089, p.L775W)。

结论

发现这些罕见的DPYD变异并对其进行功能分析，有助于进一步优化氟嘧啶的剂量。