银屑病与免疫介导的胃肠道疾病之间的共同遗传结构：基于跨性状全基因组关联研究（GWAS）和多效性分析的研究

《Archives of Dermatological Research》：Shared genetic architecture between psoriasis and immune-mediated gastrointestinal diseases: a study based on cross-trait GWAS and pleiotropy analysis

本研究首次系统揭示银屑病与免疫介导性胃肠道疾病间的共享遗传架构，通过整合多组学数据及多种统计方法，发现113个共病遗传位点及38个功能基因，涉及 Perox13、RGS14 等关键基因，并预测潜在靶向治疗策略。

　　

摘要

先前的研究表明银屑病（PSO）与免疫介导的胃肠道（GI）疾病之间存在共病现象；然而，其背后的遗传关联和机制仍不清楚。本研究旨在阐明PSO与免疫介导的GI疾病之间的共同遗传结构和生物学机制，为精准治疗策略提供见解。我们整合了关于PSO以及多种免疫介导的GI疾病（包括克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合症（IBS）、乳糜泻（COELIAC）和慢性胃炎（CG）的公开可用的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据。研究采用了连锁不平衡得分回归（LDSC）和高定义似然（HDL）估计方法，并使用双向孟德尔随机化（MR）来探究因果关系。通过跨表型分析识别共享位点和基因，结合了复合零假设下的多效性分析（PLACO）和功能映射与注释（FUMA），随后进行了基因组注释的多标记分析（MAGMA）。基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法将GWAS汇总级数据与表达数量性状位点（eQTL）研究相结合，以确定表达这些位点的基因。利用DSigDB数据库预测了可能针对多效性基因的药物干预措施。通过遗传富集分析确定了关键细胞类型和组织，并通过多性状共定位中的假设优先级排序（HyPrColoc）明确了共享的免疫相关表型。通过LDSC和HDL的全基因组分析证实了PSO与免疫介导的GI疾病之间存在显著的遗传关联，而双向MR表明了潜在的因果关系。使用PLACO和FUMA进行的跨性状多效性分析识别出113个多效性位点，其中35个在多个性状组合中均存在共性（例如5q33.3、2p16.1、5q31.1）。通过SMR和MAGMA对共享致病基因进行识别和富集分析，发现了38个多效性基因，尤其是PEX13、RGS14和C5orf56，它们分别参与过氧化物酶体稳态、淋巴细胞黏附和迁移以及Th1/Th2免疫平衡。通路富集分析突出了淋巴细胞分化、免疫激活和细胞间黏附等过程。共享的遗传信号在组织类型和细胞类型中表现出强烈的特异性，尤其是在脾脏、全血、EBV转化的淋巴细胞、骨髓B细胞和脾脏T细胞中。最后，利用DSigDB预测了潜在的治疗靶点，为靶向治疗策略提供了有价值的见解。本研究首次系统地揭示了PSO与免疫介导的GI疾病之间的共同遗传结构，识别出新的多效性位点和功能基因，为理解共病机制和发展靶向治疗策略奠定了基础。