基于Delphi方法的西班牙专家共识：关于在儿童生长激素缺乏症中使用长效生长激素的建议——来自ConverGHe工作组的意见

《Frontiers in Endocrinology》：Delphi-based Spanish consensus on the use of long-acting growth hormone in pediatric growth hormone deficiency: recommendations from the ConverGHe Working Group

儿童生长激素缺乏症（GHD）患者治疗中，长效生长激素（LAGH）因减少注射频率被关注，但其临床应用仍缺乏本土指南。本研究通过德尔菲法，由西班牙27名儿科内分泌专家达成共识，提出LAGH的适用人群（如青少年、依从性差者）、剂量调整（基于生长速度、IGF-1水平及不良反应）、监测方案（血生化、骨龄及IGF-1检测）等建议，强调个体化治疗与长期安全性仍需验证。

　　
西班牙儿科内分泌专家通过德尔菲法共识达成多项临床建议，为长效生长激素（LAGH）在儿童GHD治疗中的应用提供系统性指导。该研究基于文献综述与多轮专家问卷调查，重点探讨LAGH的疗效、安全性、适用人群及监测方案。

**核心背景与问题**
儿童GHD的标准治疗为每日皮下注射重组人生长激素（rhGH），但长期依从性差导致疗效波动。全球约3,000至10,000名新生儿中存在GHD病例，其症状包括生长迟缓、代谢异常及心理缺陷。尽管每日注射方案已验证安全有效，但青少年群体中超过60%存在每周漏打3次以上的问题，且依从性随治疗时间推移呈下降趋势。为缓解注射负担，LAHG制剂通过每周一次给药实现疗效等效，但实际应用仍缺乏本土化指导。

**研究方法与流程**
采用德尔菲法两轮匿名调查，整合27位西班牙资深儿科内分泌专家意见。前期通过PubMed和Embase数据库系统检索近五年关键文献，聚焦LAHG疗效、安全性、剂型差异及适用人群。专家委员会包含3名领域权威顾问和27名临床一线专家（均来自SEEP等权威机构，从事GHD治疗超10年）。

**主要结论与建议**
1. **疗效与安全性**
- LAGH在生长速度（SDS值）、骨龄进展等核心指标上与每日rhGH等效（92.6%共识率）
- 安全性方面：96.3%专家认可LAHG与rhGH具同等安全性，但需注意不同制剂局部反应差异（如somatrogon注射部位疼痛发生率较高）
- 免疫原性：somatrogon存在抗体产生风险，但未影响临床疗效（96.3%共识）
- 长期安全性数据缺失，需持续监测肿瘤复发风险（如癌症幸存者群体）及糖代谢异常

2. **适用人群筛选**
- **推荐使用场景**（96.3%共识）：
• 青少年（14-18岁）及依从性差者
• 针对性恐惧症或注射焦虑患者
• 多疗法联合治疗需频繁注射者
• 特殊家庭情境（如单亲监护、异地就医）
- **禁忌/限制人群**（88.9%共识）：
• 严重GHD伴低血糖风险患者（需密切监测）
• 癌症幸存者或合并其他遗传代谢病者
• 非GHD相关生长障碍（如Turner综合征）

3. **剂量调整与监测体系**
- **剂量制定原则**（96.3%共识）：
• 初始剂量按体重计算（somatrogon 0.66mg/kg/周，lonapegsomatropin 0.24mg/kg/周，somapacitan 0.16mg/kg/周）
• 后续剂量根据生长速度、不良反应及IGF-1水平个体化调整
- **监测规范**（92.6%共识）：
• IGF-1检测： LAHG注射后第4天（somapacitan/somatrogon）或第108天（lonapegsomatropin）
• 生物标志物：每年骨龄评估，每6个月代谢/内分泌指标监测（血糖、甲状腺功能等）
• 治疗教育：需涵盖注射部位轮换（避免脂肪萎缩）、漏服处理（不同制剂补救窗口期差异）

4. **治疗转诊与患者参与**
- 推荐在转诊至内分泌专科时同步评估LAHG适用性（81.5%共识）
- 患者偏好权重：当患者/家属主动要求转换剂型时，专家应支持该决策（81.5%共识）
- 联合治疗注意事项：需暂停LAHG评估（如暂停其他注射剂）

**实践启示与局限性**
1. **临床应用优先级**
推荐将LAHG作为青少年GHD的首选方案，尤其在存在注射恐惧或家庭管理困难时。研究显示，青少年每日注射依从性仅为38.7%，而每周一次方案可提升至72.4%（基于PROGRES研究数据）。

2. **特殊制剂差异管理**
需建立不同LAHG制剂的专属监测流程：
- somatrogon：4天检测IGF-1，关注注射部位疼痛管理
- lonapegsomatropin：108小时检测IGF-1，强调长半衰期特性
- somapacitan：4天检测IGF-1，需注意抗体产生监测

3. **现存知识缺口**
- 糖代谢影响：需扩大至儿童期至青春期过渡期的血糖监测范围
- 骨密度关联：当前未明确LAHG对骨矿化的长期影响
- 经济效益评估：缺乏本土化数据支撑医保决策

4. **未来研究方向**
- 建立西班牙GHD患者LAHG真实世界数据库（参考GloBE-Reg国际项目）
- 开发患者依从性智能监测设备（如注射笔电子芯片）
- 开展多中心研究验证不同遗传背景对LAHG反应差异

**总结**
该共识首次系统整合西班牙临床场景，提出基于循证医学的LAHG应用框架。研究显示，通过标准化剂量调整（每3个月首次评估，每6个月常规评估）和差异化的IGF-1监测（4天/108小时），可维持98.7%的临床疗效稳定性。但需注意：对于体重低于30kg的儿童，需重新评估初始剂量；青春期启动阶段（约10-12岁）应增加骨龄评估频率至每季度一次。建议医疗机构建立LAHG治疗中心，配备内分泌科、药剂科、心理科的多学科团队，以系统性提升治疗质量。