综述：IL-23抑制剂在治疗中度至重度溃疡性结肠炎中的疗效和安全性：基于随机对照试验的荟萃分析

《Frontiers in Medicine》：Efficacy and safety of IL-23 inhibitors in the treatment of moderate to severe ulcerative colitis: a meta-analysis based on randomized controlled trials

IL-23p19抑制剂在诱导期显著改善中度至重度溃疡性结肠炎患者的临床缓解（RR 2.45）、临床应答（RR 2.03）和内镜改善（RR 2.49），且安全性良好，不良事件发生率与安慰剂相当，无严重感染增加。

　　
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种以直肠和结肠黏膜慢性炎症为特征的疾病，其发病机制涉及遗传、环境、微生物群及免疫系统的复杂相互作用。近年来，针对IL-23/Th17轴的靶向治疗成为UC研究的热点，IL-23p19作为该轴的上游关键亚基，被证实通过激活Th17细胞促进肠道炎症。多项临床试验显示，IL-23p19抑制剂（如risankizumab、guselkumab、mirikizumab）在诱导缓解和维持缓解中具有显著疗效，但关于其综合疗效和安全性仍需系统性评估。

本研究通过系统综述和荟萃分析，纳入6项随机对照试验（RCTs），涵盖3,640例中重度UC患者。结果显示，IL-23p19抑制剂在诱导期显著提升临床缓解率（风险比RR=2.45，95%置信区间CI 2.07-2.90），且该效应在既往生物制剂或JAK抑制剂治疗失败患者中同样存在（RR=2.38）。临床响应率（RR=2.03）和内镜改善率（RR=2.49）亦表现优异，提示该类药物不仅能缓解症状，还能促进黏膜结构修复。值得注意的是，内镜 normalization（RR=2.87）和黏膜愈合（RR=2.60）的改善幅度超过临床指标，这与IL-23p19抑制剂直接抑制Th17细胞分化、减少IL-17和IL-22分泌的作用机制相吻合。

安全性方面，IL-23p19抑制剂与安慰剂相比，未显著增加不良反应风险（RR=0.91），且严重感染发生率无统计学差异（RR=1.00）。治疗相关不良反应（如贫血、感染、关节痛）发生率与安慰剂组相当，而停药率和病情恶化风险分别降低71%（RR=0.29）和72%（RR=0.28）。这种安全性优势可能源于其特异性阻断IL-23/p19信号通路，而未干扰IL-12/IFN-γ信号轴，从而减少全身性免疫抑制的副作用。

研究进一步发现，IL-23p19抑制剂对生物治疗“失败”患者具有突破性疗效。既往接受生物制剂或JAK抑制剂治疗无效的患者中，临床缓解率仍达38.5%（对照组15.2%），且内镜改善率超过40%。这一结果提示，IL-23p19通路可能独立于传统炎症通路（如TNF-α、IL-12/23p40），为复发性UC提供了新靶点。同时，针对生物治疗“新发”患者的研究显示，内镜改善率提升至53.1%，较安慰剂组提高2.97倍，凸显该类药物在早期干预中的潜力。

当前UC治疗面临两大挑战：一是生物制剂（如抗TNF抗体）的疗效瓶颈，约30%患者存在原发耐药；二是传统免疫抑制剂（如硫嘌呤）的长期安全性问题。IL-23p19抑制剂的独特优势在于其精准的靶向性——选择性阻断IL-23/p19复合物，而保留IL-12/p40亚基的免疫调节功能。这种“靶向而不免疫抑制”的策略，既避免了抗TNF药物可能引发的细菌或病毒感染风险，又规避了JAK抑制剂对骨髓抑制和心血管事件的潜在威胁。

研究局限性主要体现于两点：其一，纳入的RCT数量较少（仅6项），且样本多来自欧美高收入地区，可能影响结果的普适性。例如，亚洲患者因肠道菌群差异，可能对IL-23轴的依赖程度不同，需更多区域性数据验证。其二，安全性评估主要基于短期随访（≤52周），长期用药（如维持治疗超过1年）可能出现的肿瘤风险、感染率变化尚不明确。此外，现有研究缺乏与其他生物制剂（如抗IL-12/23p40抗体ustekinumab）的直接头对头比较，无法明确其成本效益比。

从临床实践角度，该研究为UC治疗提供了重要决策依据。对于初治患者，IL-23p19抑制剂可作为生物制剂的一线选择，其内镜改善率（52%）显著高于抗TNF药物（约30%）。而对于既往治疗失败者，该类药物展现出更优的应答率（临床缓解率从12.7%提升至38.5%），提示其可作为二线或三线治疗的有效补充。在用药策略上，诱导期需根据患者基线情况调整剂量（如risankizumab的80mg与160mg剂量差异），而维持治疗周期可能需要结合患者黏膜愈合速度动态评估。

未来研究方向应聚焦于三个维度：首先，开展多中心、大样本的随机对照试验，比较IL-23抑制剂与抗TNF、JAK抑制剂及新型靶向药物（如抗IL-17或IL-22单抗）的疗效差异；其次，建立基于生物标志物的分层治疗模型，例如结合FibroScan超声评分或粪便菌群特征，优化患者分型；最后，需通过真实世界研究评估长期用药的安全性和经济性，特别是对合并代谢综合征或老年患者的影响。

该研究为UC治疗提供了关键证据，证实IL-23p19抑制剂在改善症状、促进黏膜愈合及降低治疗相关风险方面的综合优势。随着mirikizumab和risankizumab陆续获批，临床医生可依据患者治疗史和疾病活动度，将其纳入个体化治疗方案。对于生物类似物研发感兴趣的药企，未来需关注该靶点抑制剂的差异化优势，如更长的半衰期（如risankizumab的168天）可能减少用药频率，从而提升患者依从性。

从疾病机制层面，该研究揭示了IL-23/Th17轴在UC中不可替代的作用。即使患者对传统生物制剂（如抗TNF）反应不佳，其Th17细胞浸润和IL-22水平仍可能处于高位，提示IL-23p19抑制剂的靶向性可突破现有治疗框架。此外，该研究首次系统比较了不同IL-23抑制剂（如risankizumab vs. guselkumab）的疗效异质性，发现risankizumab在内镜改善方面表现更优，而mirikizumab在黏膜愈合方面更具优势，这为药物选择提供了新维度。

在公共卫生层面，该研究为医保报销目录调整提供了依据。IL-23抑制剂的低感染风险（RR=0.62 vs. JAK抑制剂）和较高性价比（单剂成本低于JAK抑制剂）可能改变全球UC治疗经济学模型。例如，美国指南推荐JAK抑制剂作为二线治疗时，需权衡其与IL-23抑制剂的疗效差异和长期风险。

最后，该研究为生物类似物开发指明方向。mirikizumab作为首个获批的IL-23p19单抗，其结构为后续开发片段抗体或小分子抑制剂提供了参考模板。同时，联合疗法探索（如IL-23抑制剂与益生菌）可能成为突破点，因为肠道菌群失调与IL-23信号通路存在交叉调控。

总之，IL-23p19抑制剂的突破性进展不仅补充了UC治疗工具箱，更重新定义了炎症性肠病的作用机制认知。随着更多临床数据的积累和真实世界证据的完善，该类药物有望成为中重度UC的标准治疗方案，并为难治性病例开辟新的希望。