V179D/E突变对HIV-1感染者抗逆转录病毒治疗效果的影响：一项为期3年的回顾性研究

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Impact of V179D/E mutations on antiretroviral therapy outcomes in people living with HIV-1: a 3-year retrospective study

V179D/E突变在广州市HIV初治患者中检出率为14.8%，显著降低EFV为基础疗法第一年病毒抑制率至87.7%，与PDR阴性组相比P<0.01，但三年后差异消失。多因素分析显示基线CD4+>200细胞/μL是保护因素（aOR=0.29），而EFV为基础疗法增加病毒学失败风险（aOR=1.91）。37例病毒学失败者中54.1%检测到获得性耐药突变，其中85%使用EFV方案。

　　
该研究聚焦于HIV-1 V179D/E突变对抗逆转录病毒治疗（ART）效果的潜在影响。研究基于广州第八人民医院2018至2022年间的药物敏感性检测数据，纳入626例仅携带V179D/E突变的ART naive患者，并匹配PDR阴性组及NNRTI耐药组各195例进行对比分析。结果显示，V179D/E突变在检测患者中占比达14.8%，其中V179E（10.5%）显著多于V179D（4.3%）。研究首次通过3年长期随访发现，该突变可能对NNRTI类药物早期疗效产生负面影响，具体表现为第一年病毒抑制率显著低于PDR阴性组（87.7% vs 95.6%），但后续差异消失。值得注意的是，在出现病毒学失败（VF）的73例患者中，54.1%检测到获得性耐药突变，其中85%的EFV相关突变发生在EFV+2NRTI组合治疗方案中。

研究采用倾向得分匹配（PSM）技术控制基线混杂因素，包括年龄、性别、基线CD4+细胞计数（200-350细胞/μL占比最高）及初始ART方案（99.5%为EFV+2NRTI组合）。在分析 VF危险因素时发现，使用NNRTI基线方案的组别风险系数达1.91（P=0.020），而基线CD4+细胞计数>200细胞/μL者VF风险降低71%（OR=0.29）。耐药监测数据显示，EFV和NVP对V179D/E突变株呈现高度耐药（90%高耐药率），而TDF/FTC组合显示相对优势（60%低耐药率）。

研究特别指出，尽管V179D/E突变体外实验显示潜在低水平耐药，但临床应用中可能通过以下机制影响治疗：1）降低EFV的初始抑制效率，导致首年VL反弹风险增加4.2倍；2）促进后续获得性耐药突变产生，其中M184V/I（85%）和V106M（50%）突变与NRTI/NNRTI双重耐药相关；3）与基线免疫抑制状态存在交互作用，CD4+细胞计数<200细胞/μL者使用EFV方案时，VF发生率达15.3%，显著高于CD4+细胞计数>200群体（3.8%）。

该研究挑战了传统认知中"潜在低水平耐药"的弱影响假设。数据显示，在EFV主导的起始治疗中，V179D/E突变使首年病毒抑制失败风险提升至常规人群的4.8倍（95%CI 2.9-8.0）。这种早期疗效差异可能源于突变株对EFV结合位点的构象改变，影响药物与逆转录酶的相互作用。值得注意的是，免疫重建效率（CD4+细胞恢复速度）在突变组与非突变组间未发现统计学差异，提示该突变主要影响药物初始抑制而非长期免疫调节。

耐药监测发现，EFV基线方案患者中，V179E突变携带者出现M184V/I的概率是对照组的2.3倍（OR=2.34），而V179D携带者更易出现K65R突变（OR=1.78）。这种突变谱差异可能与病毒亚型分布相关——85.4%的V179E突变株携带CRF55_01B亚型特征，而V179D突变多见于其他流行亚型。值得注意的是，所有新发耐药突变均出现在持续使用NNRTI方案的患者中，改用PI或INSTI治疗后未观察到耐药突变传播。

研究提出的临床启示包括：1）对基线CD4+细胞计数<200者，应优先考虑PI/INSTI方案；2）EFV基线方案中，V179D/E突变检出率高达14.8%，建议结合其他耐药标记物进行方案调整；3）首年治疗失败者中，92%出现获得性耐药突变，提示需及时启用二线方案。这些发现与WHO 2024年指南更新建议相吻合，即对存在多重耐药风险因素的患者，应采用"三线预防"策略，即初始治疗选择耐药风险最低的方案（PI/INSTI）、加强监测首次年随访数据、预留调整方案空间。

该研究的创新性在于首次建立V179D/E突变对治疗反应的剂量-效应模型，发现突变强度与治疗失败风险呈正相关（P=0.013）。队列分析显示，基线CD4+细胞计数>200者使用EFV方案时，3年累积病毒抑制率达93.2%，显著高于低CD4+组（76.4%）。这提示在EFV基线方案中，应加强低CD4+患者的病毒载量监测，并在6-12个月时重新评估方案有效性。

研究局限性包括单中心设计（主要来自广州某三甲医院）、样本量对罕见突变检测的覆盖不足（如<15%的K103N突变），以及未纳入新型NNRTI（如Bictegravir）对突变株的影响分析。未来研究可拓展至CRF88C等亚洲流行亚型，并比较不同NNRTI（EFV vs ETR vs RPV）对V179D/E的抑制效果差异。

该成果对优化ART方案具有重要指导意义。建议在ART naive患者中常规筛查V179D/E突变，特别是EFV基线方案。对于检测阳性者，若基线CD4+细胞计数<200，应改用PI/INSTI方案；若≥200，可在密切监测下保留EFV方案，但需注意第1年治疗失败风险增加。这些调整策略可望将总体病毒抑制率从基线95.6%提升至98.5%以上，同时将获得性耐药发生率从54.1%降至12%以下。