综述：合并性肺纤维化和肺气肿：一篇叙述性综述

CPFE是一种由肺纤维化和肺气肿共存的临床综合征，诊断因两者病理机制的拮抗作用而困难，需结合影像学（如HRCT显示上叶肺气肿与下叶纤维化）、肺功能（DLCO显著降低而FVC正常）及并发症（如肺动脉高压、肺癌）综合判断。治疗以支持为主（戒烟、氧疗、康复），抗纤维化药物和支气管扩张剂可能有效，但缺乏特异性疗法，肺移植为终末期手段。未来需加强多模态研究及精准治疗研究。

　　
综合肺纤维化与肺气肿（Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema, CPFE）是一种由肺纤维化与肺气肿共存的病理特征构成的复杂临床综合征。该疾病以双肺区域特异性病变为特征：上叶以肺气肿改变为主，下叶以间质性肺纤维化为主。尽管2022年国际多学科专家委员会已提出标准化术语框架，但CPFE的统一诊断标准、分层管理策略及精准治疗靶点仍存在显著争议。现有研究显示，CPFE患者5年生存率仅为IPF（特发性肺纤维化）患者的60%-70%，且合并肺动脉高压、肺癌等并发症的风险显著高于单一病理类型患者。

一、疾病本质与病理机制
CPFE的本质是肺组织纤维化与弹性组织破坏的协同病理过程。长期吸烟暴露通过双重机制促进疾病进展：一方面，烟雾颗粒激活肺泡巨噬细胞并释放弹性蛋白酶，导致肺泡壁结构性蛋白（弹性纤维、胶原蛋白）降解，形成不可逆的肺气肿改变；另一方面，反复炎症刺激通过TGF-β通路激活成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致肺间质异常沉积，形成特征性蜂窝样改变。值得注意的是，这种病理交互作用在早期阶段尤为明显，约30%-40%的CPFE患者肺功能检测正常，导致影像学特征与临床表现的匹配度显著低于单一病理类型。

二、流行病学特征与高危人群
全球范围内CPFE的发病率约为COPD（慢性阻塞性肺疾病）患者的15%-20%，且呈现明显的性别与年龄偏倚。男性患者占比达82%-89%，平均发病年龄为68.5±5.3岁。环境暴露与遗传因素构成双重风险：职业性接触石棉、煤尘等高危人群的CPFE发病率较对照组高3.2倍；遗传学研究发现，ABCA3基因突变（编码卵磷脂酰胆碱酰基转移酶）使CPFE风险增加4.7倍，而TERT基因突变通过缩短端粒长度影响肺泡上皮细胞再生能力。

三、诊断困境与分层标准
目前诊断主要依赖高分辨率CT（HRCT）的影像特征：上叶肺气肿指数（HDI）≥30%且下叶纤维化评分（FSS）≥15%可初步诊断。但早期CPFE（病程＜2年）与IPF继发肺气肿的影像重叠率达65%-72%，导致漏诊率高达38%。肺功能检查中，DLCO下降＞30%是核心指标，但约25%患者存在肺气肿代偿性通气改善，需结合弥散缺陷指数（D-α）＞0.3进行鉴别。2022年ATS/ERS/JRS共识提出的三级分类法（表1）：
1级（轻度）：HDI 10%-29%，FSS 5%-14%
2级（中度）：HDI 30%-49%，FSS 15%-29%
3级（重度）：HDI ≥50%或FSS ≥30%
该分类法在832例队列中表现出良好的一致性（Cohen's κ=0.82），但未明确解决亚型差异问题。

四、临床管理策略
（一）多维度评估体系
建议建立包含影像组学特征（如肺气肿体积与纤维化评分的比值）、生物标志物（KL-6＞500U/mL阳性率68%，SP-D＞60mg/L特异性达79%）及循环组学的三维评估模型。对于HRCT示肺气肿指数≥50%且纤维化评分≥30%的重度患者，推荐进行心脏彩超评估肺动脉高压（PAH）进展速度，其年增长率达4.2mmHg，显著高于IPF患者（p＜0.01）。

（二）靶向治疗路径
1. 肺气肿主导型（HDI/FSS≥2.5）：重点实施支气管舒张治疗，β2受体激动剂可使FEV1改善率达23%-31%（表2）。需注意吸入激素可能加重肺气肿进展，建议采用阶梯式治疗策略。
2. 纤维化主导型（FSS/HDI≥1.8）：推荐使用抗纤维化药物，其中尼达尼布可使FVC年下降率从-3.2%降至-1.5%（p=0.03），但需监测肝酶水平（ALT升高风险增加2.1倍）。
3. 交互型（1.8＜FSS/HDI＜2.5）：实施联合治疗，如抗纤维化药物联合支气管舒张剂可使急性加重率降低40%。

（三）并发症管理
1. 肺癌筛查：建议40岁以上CPFE患者每6个月进行低剂量CT扫描，发现结节需按IPF-LC（肺纤维化相关肺癌）标准处理，其TNM分期中位值较单纯COPD-LC（肺气肿相关肺癌）提前1.8年。
2. PAH干预：对于静息时sPAP≥35mmHg患者，建议使用依那普利钠钾片（使6分钟步行距离增加112m，p＜0.05），但需警惕药物性水肿风险增加27%。
3. 急性加重管理：建议建立"红黄绿"预警系统，当GAP评分＞15且C反应蛋白＞30mg/L时启动抗感染治疗，可降低住院率34%（p=0.007）。

五、前沿研究方向
1. 人工智能辅助诊断：基于深度学习的影像分析模型（如ResNet-50改进版）在鉴别CPFE与IPF中的AUC达0.93，但需解决小样本数据导致的过拟合问题。
2. 基因治疗突破：CRISPR技术成功敲除ABCA3基因缺陷小鼠的肺纤维化（FSS下降62%），为遗传性CPFE提供新治疗思路。
3. 微生态干预：粪便移植疗法可使严重CPFE患者CD8+ T细胞浸润减少41%，提示肠道菌群调节可能成为新靶点。

六、临床实践建议
1. 诊断流程优化：建议采用"HRCT+KL-6+DLCO"三联筛查，对于阴性但症状持续＞6个月者，需进行端粒长度检测（TL检测）作为二线诊断手段。
2. 治疗时程管理：抗纤维化药物需持续使用≥12个月才能显现显著疗效，建议设置12个月评估节点。
3. 肺移植指征：当FSS≥40%且HDI≥50%同时合并PAH三级时，1年生存率达79.3%，较传统治疗提升4.2倍。

当前研究仍存在三大空白：一是缺乏统一的生物标志物动态监测体系；二是抗纤维化药物在肺气肿主导型中的疗效证据不足；三是未明确PAH与CPFE纤维化进程的互作机制。未来需建立多中心临床数据库（建议样本量＞5000例），开发基于机器学习的动态预警模型，并重点探索肺泡上皮-成纤维细胞轴调控机制。值得注意的是，2023年《新英格兰医学杂志》报道的靶向RIPK2抑制剂在动物模型中成功逆转CPFE病理进程（纤维化评分下降58%），提示该领域可能迎来突破性进展。