综述：多方面的机制及针对心血管疾病的间充质干细胞衍生外泌体的精准递送：从转化医学的角度看

《Frontiers in Medicine》：Multifaceted mechanisms and targeted delivery of mesenchymal stem cell-derived exosomes in cardiovascular diseases: a translational medicine perspective

心血管疾病防治中，间充质干细胞来源外泌体（MSC-Exo）通过促进血管生成、抑制心肌细胞凋亡及纤维化、调节免疫反应等机制发挥治疗作用。工程策略如靶向肽修饰和水凝胶封装可增强其靶向性和生物利用度，为临床转化提供新思路。

　　
心血管疾病作为全球死亡的首要原因，其防治需求迫切。近年来，间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Exo）因独特的生物学特性成为研究热点。MSC-Exo作为纳米尺度的脂质双层囊泡，直径在40-100纳米之间，能够携带细胞特异性蛋白、核酸等生物活性分子，同时规避了直接使用活体干细胞的免疫排斥和潜在肿瘤风险等争议。

MSC-Exo的生物特性使其在心血管疾病治疗中展现出多维度作用。其来源广泛，可通过骨髓、脂肪组织或脐带来源的间充质干细胞获取，且具有低免疫原性、高稳定性和精准递送的特点。研究表明，MSC-Exo通过调控炎症、抑制细胞凋亡、促进血管生成及抑制纤维化等机制，在心肌梗死（MI）、心肌缺血再灌注损伤（MIRI）、动脉粥样硬化（AS）、心力衰竭（HF）等 seven类心血管疾病中均显示出显著疗效。

在心肌梗死治疗中，MSC-Exo通过激活PI3K/Akt通路增强心肌细胞存活，同时抑制Bax/Caspase3凋亡通路。例如，携带miR-125a-5p的外泌体可靶向抑制NLRP3炎症小体活性，降低IL-1β等促炎因子水平。针对心肌缺血再灌注损伤，工程化改造的MSC-Exo结合靶向肽或导电水凝胶封装技术，可延长药物在心肌区域的滞留时间，提升VEGF等促血管生成因子表达。动脉粥样硬化方面，MSC-Exo通过miR-145调控JAM-A蛋白表达，抑制内皮细胞迁移，并促进M2型巨噬细胞极化，有效延缓斑块进展。

心力衰竭治疗中，MSC-Exo通过双重机制发挥作用：一方面抑制Hippo-YAP通路，减少心肌细胞肥大和纤维化；另一方面通过miR-30e靶向LOX1蛋白，阻断NF-κB炎症信号传导。在心肌病和心肌炎领域，MSC-Exo不仅抑制铁依赖性细胞凋亡（Ferroptosis），还通过miR-9-5p/VPO1轴改善线粒体功能，恢复心脏收缩力学。针对肺动脉高压（PAH），MSC-Exo通过调节STAT3和miR-17超家族，抑制肺动脉平滑肌细胞异常增殖，同时增强miR-204的表达，促进内皮修复。

工程化策略显著提升了MSC-Exo的疗效。例如，将心肌特异性肽段CSTSMLKAC与外泌体表面共价结合，可使药物递送效率提升3倍以上。导电水凝胶包裹技术通过改变外泌体表面电荷，延长其在缺血心肌区域的驻留时间达72小时。更有研究将MSC-Exo与血小板衍生纳米颗粒（PLT-NVs）融合，利用CD47-SIRPα“勿食我”信号通路抑制巨噬细胞吞噬，从而减少炎症反应对心肌的二次损伤。

当前研究仍面临三方面挑战：首先，外泌体制备缺乏标准化流程，不同实验室的制备工艺差异导致疗效波动。其次，外泌体体内代谢路径尚未完全明晰，如何实现靶向递送与长期稳定作用仍需探索。再者，临床转化研究不足，现有数据主要基于小鼠模型，大动物实验和人体临床试验仍待开展。未来发展方向包括开发外泌体质量控制系统、优化递送载体的生物相容性，以及建立多组学联动的精准评估体系。随着基因编辑和合成生物学技术的进步，未来可对外泌体进行基因编辑或功能化改造，例如过表达miR-411或负载ATP生成酶，进一步提升其修复心肌组织、改善心脏收缩功能的能力。

这些创新策略不仅突破了传统干细胞治疗的伦理限制，更通过精准调控细胞信号网络，为复杂心血管疾病的系统治疗提供了新思路。研究显示，经工程化改造的MSC-Exo在改善心功能方面较天然外泌体效果提升40%-60%，且未观察到长期毒副作用。随着制备技术的标准化和递送系统的持续优化，MSC-Exo有望在2030年前进入临床应用阶段，为心血管疾病提供更安全有效的治疗选择。