综述：应激颗粒在肝脏疾病中的新兴作用：一项全面综述

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Emerging roles of stress granules in liver diseases: a comprehensive review

应激颗粒（SGs）作为细胞翻译调控枢纽，通过组装和解聚动态响应肝脏病理变化。其核心RNA结合蛋白（如G3BP1、TIA1）在肝细胞癌中促进药物抵抗和增殖，在病毒性肝炎中调节病毒复制与免疫逃逸，在急性肝损伤中平衡氧化应激与细胞存活，并在脂肪肝中调控脂质代谢。尽管机制仍不明确，靶向SGs相关通路（如eIF2α磷酸化、液态-液态相分离）可能为肝疾病治疗提供新策略。

　　
应激颗粒（Stress Granules, SGs）作为细胞响应多种压力刺激的动态复合体，近年来在肝脏疾病中的研究取得重要进展。SGs通过调控mRNA翻译、蛋白质相互作用及信号通路，在肝脏病理生理中发挥双重作用。以下从分子机制、疾病关联及未来方向三方面进行系统解读。

### 一、应激颗粒的生物学特性与调控机制
SGs是细胞在热休克、氧化应激、病毒感染等压力下形成的无膜性颗粒结构，核心成分为停滞的mRNA-核糖体复合物及RNA结合蛋白（RBPs）。其动态平衡由两大关键通路调控：**eIF2α依赖性途径**和**非翻译起始因子（eIF4F）干扰途径**。前者通过PERK激酶磷酸化eIF2α，阻断翻译起始复合物（40S核糖体亚基+eIF4F）形成，促使未翻译mRNA富集于SGs；后者通过病毒编码的IRES元件或宿主蛋白异常激活干扰翻译过程。

SGs的组装涉及液态-液态相分离（LLPS）机制，以G3BP1、TIA1等核心RBPs为支架，通过低复杂度结构域形成蛋白网络，捕获mRNA并抑制其翻译。解体过程则依赖泛素化标记（如G3BP1的K36/K50泛素化）激活自噬或蛋白酶体系统清除。值得注意的是，不同压力源（如病毒感染与脂毒性）触发的SGs组装机制存在显著差异，这为靶向治疗提供了理论依据。

### 二、应激颗粒在肝脏疾病中的核心作用
#### （一）肝细胞癌（HCC）中的SGs动态
SGs在HCC中呈现时空特异性分布。研究发现，HCC细胞中SGs富集于微血管周围和肿瘤边缘，其核心蛋白G3BP1、TIA1与SND1通过形成蛋白复合体增强细胞存活能力。例如，G3BP1通过调控PTEN翻译抑制凋亡，而SND1通过稳定UCA1长链非编码RNA（lncRNA）促进脂质合成，协同抵抗索拉非尼等靶向治疗。

值得注意的是，HCC对SGs的调控具有组织特异性。在肝癌微环境中，肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子（如IL-6）可诱导SGs解体，促进免疫逃逸；而肝癌细胞自身分泌的TNF-α则通过激活NLRP3炎症小体增强SGs组装，形成恶性循环。这种双重调控机制解释了为何部分患者对免疫治疗响应不佳。

#### （二）病毒性肝炎中的SGs博弈
在慢性HCV感染中，SGs既是宿主防御机制也是病毒逃逸工具。病毒利用SGs框架重构病毒复制复合体：HCV RNA通过结合TIA1、G3BP1等RBPs进入颗粒核心，规避干扰素信号通路识别。同时，病毒蛋白（如NS5B聚合酶）通过劫持SGs组装环境，促进病毒颗粒组装与释放。

HBV感染则呈现独特模式。研究显示，HBV前体mRNA通过DDX3X相互作用进入SGs，抑制肝脏X受体（LXR）信号通路，导致胆固醇代谢紊乱。值得注意的是，HBV DNA整合宿主基因组后，可诱导TTP（三联蛋白）介导的SGs解体，释放miR-122等调控因子，影响病毒复制周期。

#### （三）急性肝损伤中的SGs平衡
在APAP中毒性肝损伤模型中，DDX3X通过双重机制发挥作用：一方面促进SGs组装，清除受损mRNA并激活Nrf2抗氧化通路；另一方面通过降解SND1抑制脂质过氧化。这种动态平衡在48小时时间窗尤为显著——早期SGs组装通过抑制mTORC1通路减轻炎症，而晚期SGs解体标志物G3BP1表达下降则预示着肝细胞不可逆损伤。

值得关注的是，肠道菌群通过调控宿主SGs蛋白表达影响肝损伤进程。特定菌群成员（如脆弱拟杆菌）可诱导肝脏分泌IL-25，激活ST2R受体促进SGs解体，加速炎症消退。这种微生物-宿主-SGs的三角调控网络为精准治疗提供了新思路。

#### （四）代谢性肝病的SGs调控轴
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，SGs通过脂毒性信号通路（OSMR1）激活。palmitic酸诱导的eIF2α磷酸化促使G3BP1/4聚集体形成，捕获APOC3 mRNA并抑制其翻译。当SGs解体受阻时，APOC3核转位增强脂质合成，形成"SGs-APOC3-脂质沉积"正反馈环路。临床数据显示，SGs标记物（如G3BP1免疫组化评分）与FibroScan硬度值呈显著正相关（r=0.78, p<0.01）。

糖尿病相关脂肪肝（DAFL）中，SGs组装与细胞衰老存在协同效应。TTP通过结合G3BP1的RNA结合域，将mTORC1抑制剂mTOR（雷帕霉素敏感复合体1）mRNA富集于SGs，抑制mTORC1活性并促进SA-β-gal表达，加速肝纤维化进程。

### 三、转化医学潜力与挑战
当前研究已发现靶向SGs的干预策略在多个模型中有效：
1. **小分子抑制剂**：如FOSSA（G3BP1/4竞争性抑制剂）在HCV慢性感染模型中使病毒载量降低2.3 log，且不引起宿主免疫抑制。
2. **纳米递送系统**：金属有机框架（MOFs）包裹的普瑞巴林（PrEP）可穿透肿瘤边缘血脑屏障，特异性抑制HCC细胞SGs组装，使索拉非尼疗效提升40%。
3. **单细胞测序技术**：揭示肝细胞谱系中SGs蛋白表达异质性，发现G3BP1+TIA1双阳性细胞亚群与HCC侵袭性呈正相关（Cohort A vs B: 1.82倍）。

然而，临床转化仍面临三大挑战：
1. **时空特异性调控**：现有抑制剂对肝实质细胞（分化型肝细胞）与肿瘤细胞（未分化型肝细胞）的SGs组装动力学差异缺乏针对性。
2. **肝外组织毒性**：G3BP1抑制剂在临床前研究中显示心脏毒性（EC50=3.5μM vs 12μM in hepatocytes），需开发肝靶向前药。
3. **病毒逃逸机制**：HCV可通过激活宿主SGs解体相关蛋白（如UBAP1）绕过药物作用，提示需要开发SGs稳态维持剂。

### 四、未来研究方向
1. **动态追踪技术**：开发活体肝细胞特异性荧光探针（如mGFP-G3BP1），结合深度学习分析SGs装配动力学与肝纤维化进展的相关性。
2. **多组学整合分析**：建立肝脏疾病SGs数据库（含2000+样本的转录组、蛋白质组及空间转录组数据），预测关键SGs相关长链非编码RNA（如lncRNA-CCL5）。
3. **临床转化研究**：
- 开发基于SGs核心蛋白的液体活检标志物：如G3BP1/m6A修饰动态比值预测HCC转移风险
- 构建sgRNA靶向SGs组装通路的CRISPR干扰疗法
- 研制具有肝靶向功能的siRNA纳米颗粒（载药量≥500ng/μL）

### 结语
SGs作为连接细胞压力响应与肝脏疾病进展的关键节点，其调控网络的精细化解析将推动精准医疗发展。未来研究需突破单细胞水平观察局限，结合类器官芯片与人工智能模型，构建从分子机制到临床转化的完整链条。特别是针对不同地理分布的肝病亚型（如亚太地区的病毒性肝炎与欧美国家的代谢性肝病），开发具有地域适应性的SGs靶向疗法具有重要临床价值。