C498-0670 通过双重调节 NF-κB 和 STAT3 信号通路来改善严重的急性胰腺炎

《International Immunopharmacology》：C498-0670 ameliorates severe acute pancreatitis through dual modulation of NF-κB and STAT3 signaling pathways

C498通过抑制NF-κB和STAT3信号通路减轻重症急性胰腺炎小鼠的胰腺损伤及全身炎症反应，其机制涉及减少促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，并证实了该化合物在预防及治疗期的双重疗效和良好安全性。

　　
本研究聚焦于新型小分子化合物C498在重症急性胰腺炎（SAP）治疗中的潜力及作用机制。研究通过建立小鼠SAP模型，系统评估了C498在预防性和治疗性干预中的效果，并首次揭示了其通过双重抑制NF-κB和STAT3信号通路发挥抗炎作用的分子机制。

在动物模型构建方面，研究采用复合刺激法诱导SAP：连续10小时腹腔注射辣椒素模拟消化酶激活，同时给予脂多糖（LPS）模拟全身炎症反应。这种双因素刺激模型成功复现了人类SAP的病理特征，包括胰腺组织坏死、间质水肿及全身炎症综合征（SIRS）。研究特别设计了预防性给药（12小时前开始干预）和治疗性给药（首次刺激后30分钟启动干预）两种方案，以验证C498在不同阶段的疗效差异。

实验发现C498展现出显著的剂量依赖性治疗效果。在预防性干预中，50 mg/kg剂量组胰腺坏死面积减少达72%，血清淀粉酶和脂肪酶水平较模型组降低58%-65%。治疗性干预同样有效，即使延迟至首次刺激后2小时给药，仍能显著改善胰腺组织病理损伤（P<0.01）。值得注意的是，高剂量组（50 mg/kg）的疗效优于中低剂量，且与给药时间窗存在显著关联，提示存在最佳治疗时窗。

在分子机制层面，研究通过多组学技术揭示了C498的作用网络。转录组分析显示，C498干预后SAP组中3726个差异基因发生逆转，其中涉及NF-κB和STAT3通路的基因下调率达82%。蛋白质组学验证发现，C498能剂量依赖性抑制NF-κB p65和STAT3的磷酸化水平（抑制率分别为89%和76%），同时下调NLRP3炎症小体复合物的表达。这种双重通路抑制效应在体内外的急性胰腺炎模型中均得到验证，体外实验显示C498预处理可降低胰腺细胞IL-6分泌量达4.2倍（IC50=8.7 μM）。

安全性评估部分证实C498具有良好生物相容性。长达30天的毒性实验显示，所有剂量组动物体重增长曲线与对照组无统计学差异（P>0.05），且各主要器官（肝、肾、肺等）病理学检查未发现异常。特别值得注意的是，C498在抑制炎症的同时未出现明显的酶学指标异常（ALT、AST、肌酐等均处于正常范围），这与其靶向调控炎症信号通路而非直接抑制免疫反应的特性有关。

临床转化潜力方面，研究首次建立SAP治疗的时间窗模型。数据显示，在首次胰腺损伤后4小时内给药，C498对炎症风暴的抑制效果最佳（TNF-α下降达93%）。这种时效性特征提示C498可能适用于临床急性期干预，且需优化给药时序。此外，研究提出C498可能通过以下机制发挥作用：1）抑制IKKα/β激酶活性，阻断NF-κB核转位；2）阻断JAK2-STAT3信号级联反应；3）调控NLRP3炎症小体激活。这些发现与既往研究形成呼应，如Tofacitinib对STAT3的抑制（文献38），但C498的独特优势在于同时靶向两大核心通路。

研究局限性方面，作者指出当前模型主要模拟化学性胰腺炎，未来需验证其在胆源性或酒精性胰腺炎中的适用性。此外，虽然体外实验显示C498对胰腺细胞有直接保护作用，但未明确其是否通过调节肠道菌群或代谢产物间接影响炎症进程。这些不足为后续研究指明方向，建议开展多中心临床试验，并采用单细胞测序技术解析细胞亚群特异性响应机制。

该研究的重要贡献在于：1）首次证实C498的双重通路抑制效应；2）建立SAP治疗时效性评价体系；3）提供从分子机制到动物模型的完整证据链。这些成果为开发新型抗炎药物提供了理论依据，尤其是针对同时激活NF-κB和STAT3通路的多因素炎症疾病，C498可能成为突破现有治疗瓶颈的关键候选药物。后续研究应着重解析C498的靶点蛋白结构，优化剂型以提高血脑屏障穿透率，并开展临床试验验证其在人类中的疗效和安全性。