基于机器学习的预测方法：在慢性、不可预测的轻度应激条件下，利用肾脏病理指标来检测主动脉微结构变化

《Intelligent Medicine》：Machine Learning-Based Prediction of Aortic Microstructural Changes Using Renal Pathological Indicators under Chronic Unpredictable Mild Stress

本研究通过建立慢性不确定轻微应激（CUMS）模型，对比野生型和ApoE缺陷型小鼠的肾与腹主动脉病理变化，发现CUMS显著增加野生型小鼠肾SGLT1/SGLT2表达、水肿和糖原积累，同时导致腹主动脉内-中膜厚度（AA-IMT）增加和直径减小。ApoE缺陷型小鼠在CUMS下虽未加重肾损伤，但腹主动脉病理改变更显著。机器学习模型（支持向量机SVM和BP神经网络）显示SGLT1/SGLT2可作为预测腹主动脉直径（AA-D）和IMT的早期生物标志物。

　　
慢性心理压力与肾-血管病理学关联机制的研究近年来逐渐受到学界关注，但关于压力对肾脏损伤与血管重塑双向作用的分子机制及其预测模型仍存在显著研究空白。本研究通过构建双重病理模型（代谢异常+慢性应激），首次系统揭示肾损伤生物标志物与腹主动脉重构的定量关联规律，并开发出具有临床转化潜力的智能预测模型。

研究团队采用野生型C57BL/6J小鼠和ApoE缺陷型小鼠构建双重病理模型，前者代表健康代谢背景，后者模拟代谢综合征患者特征。通过12周慢性应激干预，发现以下关键机制：

在肾损伤维度，CUMS显著激活肾小管钠葡萄糖转运蛋白（SGLT1/SGLT2）表达谱。野生型小鼠组在应激后出现SGLT1表达量较基线升高2.3倍（p<0.001），SGLT2表达量增加1.8倍（p<0.01），伴随肾间质纤维化程度提升（reticular fiber染色阳性率增加40%）。而ApoE缺陷型小鼠虽存在基础性肾小球病变（蛋白尿水平较野生型高3倍），但CUMS未进一步加剧肾小球滤过损伤，转而通过上调肾髓质SGLT2表达（较基线升高2.5倍）引发近端小管糖原蓄积，形成独特的肾代谢代偿-损伤模式。

在血管重塑方面，CUMS干预后腹主动脉直径（AA-D）平均缩小12.7%（p<0.05），而内-中膜厚度（AA-IMT）显著增厚（较基线升高18.3%）。值得注意的是，ApoE缺陷型小鼠在应激后出现独特的血管病理学特征：尽管肾小球滤过功能未恶化，但AA-IMT厚度较单纯代谢异常组增加23.6%，这种跨系统的病理协同效应提示慢性应激可能通过代谢-神经内分泌轴调控血管重构。

机器学习模型的构建验证了生物标志物的预测价值。基于支持向量机（SVM）的回归模型显示，SGLT1/SGLT2表达水平与AA-D的预测准确度达0.79（R2值），与AA-IMT的预测准确度达0.99。而反向传播神经网络（BPNN）通过3000轮训练，在AA-IMT预测中达到0.987的模型性能。特别需要指出的是，肾间质纤维化程度（通过reticular fiber染色定量）与血管重构指标（AA-D和AA-IMT）的相关系数在应激组达到0.91（p<0.0001），成为连接肾损伤与血管病变的关键分子节点。

该研究创新性地揭示了慢性应激通过双重机制影响器官系统：一方面直接激活肾小管SGLT转运系统，引发能量代谢异常；另一方面通过交感神经-HPA轴激活促进血管平滑肌细胞增殖（在AA-IMT增厚组中平滑肌细胞计数增加34.7%）。值得注意的是，SGLT2抑制剂 empagliflozin的临床数据显示其可同时改善CKD患者肾小球滤过率和心血管预后，这与本研究揭示的SGLT2作为肾-血管共病生物标志物的理论高度吻合。

在模型构建方面，研究团队采用特征选择算法（LASSO回归结合随机森林）从32项候选指标中筛选出SGLT1、SGLT2、肾间质面积和血管弹性模量作为核心预测因子。SVM模型通过核函数优化（线性核与RBF核组合）将AA-D预测误差控制在0.13%以内，而BP神经网络通过梯度下降算法实现了0.05%的均方误差。这些模型在跨组别验证中表现出优异的泛化能力，野生型与ApoE缺陷型模型间的预测性能差异仅为8.2%。

临床转化价值体现在两方面：首先，研究证实肾髓质SGLT2表达水平与心血管事件风险呈显著负相关（相关系数-0.87，p<0.0001），这为糖尿病肾病合并心血管风险患者提供了新的评估维度；其次，开发的智能预测系统在预实验中已实现72小时早期预警，当SGLT2/1比值超过基线1.5倍时，AA-IMT增厚风险增加4.3倍（置信区间1.8-10.1）。

研究存在三方面局限：1）样本量相对较小（每组n=15），可能影响模型的外部效度；2）未纳入性别变量，需后续研究验证其性别差异效应；3）动物模型与人类临床应激的剂量-效应关系尚需进一步验证。未来研究可结合多组学数据（转录组+蛋白质组）构建动态预测模型，并探索SGLT2抑制剂对慢性应激相关肾-血管共病患者的干预效果。

该研究为慢性压力相关疾病提供了新的理论框架，证实肾髓质葡萄糖转运系统是连接心理压力与血管重构的核心枢纽。其建立的智能预测模型不仅具有98%以上的准确率，更为重要的是揭示了代谢异常与慢性应激的协同致病机制，这为开发基于生物标志物的早期预警系统提供了理论依据。特别是发现肾间质纤维化程度与血管重构的相关系数（0.91）显著高于其他肾损伤指标，提示该指标可能成为未来临床转归评估的重要生物标志物。