综述：细胞间线粒体转移：中风管理中的一种新型神经保护策略

《European Journal of Pharmacology》：Intercellular Mitochondrial Transfer: A Novel Neuroprotective Strategy in Stroke Management

线粒体跨细胞转移通过TNTs、外泌体或细胞融合机制修复中风后神经元能量代谢紊乱，具有规避基因伦理、靶向递送和mtDNA互补优势，涉及星形胶质细胞、间充质干细胞等多细胞协作，临床转化需突破监测技术瓶颈。

　　

Xihang Piao|Xiaolei Tang|Li Li|Ying Zhang|Haiyan Li

学术事务办公室 长春中医药大学，吉林，中国

摘要

中风仍然是全球主要的死亡和长期残疾原因之一。尽管血管再通疗法已经改变了急性期的治疗方式，但有效的神经保护策略仍然缺乏。最近，细胞间线粒体转移作为一种有前景的内源性修复机制受到了关注。通过隧道纳米管、细胞外囊泡或细胞融合，健康的线粒体可以从供体细胞转移到受体细胞，帮助受损神经元恢复生物能量平衡。这种现象在功能上类似于细胞器水平的代谢救援，具有几个优势：它避免了与基因操作相关的伦理问题，利用了细胞间的内在通信进行靶向递送，并提供了线粒体DNA以纠正代谢缺陷。在这里，我们整合了关于中风后线粒体转移的细胞来源、转移途径和调控机制的现有证据；阐明了星形胶质细胞、间充质干细胞、小胶质细胞和内皮细胞在这个过程中的协同作用；并对其临床应用的关键障碍进行了批判性评估。

引言

中风是全球第二大死亡原因，每年导致约655万人死亡，几乎一半的幸存者会出现长期残疾（Collaborators, 2021）。虽然静脉溶栓和血管内血栓切除术显著提高了血管再通率，但功能恢复仍受到缺血-再灌注损伤和继发性神经元死亡的限制。因此，多达40%的患者无法恢复独立功能（Collaborators, 2021）。传统的神经保护策略，如自由基清除剂和钙通道阻滞剂，在临床试验中并未显示出显著的效果，这突显了单靶点药物方法的局限性（Ahmed et al., 2000; Buchan and Pelz, 2022; Davis et al., 2000）（表1）。

线粒体功能障碍被公认为是中风后神经元死亡的主要驱动因素（An et al., 2021）。尽管如此，针对线粒体的治疗努力面临两个主要障碍：系统性递送的抗氧化剂缺乏到达受损线粒体所需的空间精度，而线粒体DNA（mtDNA）修复酶无法轻易穿过细胞膜。这些限制凸显了另一种方法——自然发生的细胞间线粒体转移的重要性。通过将完整的、功能正常的线粒体递送到受损神经元，这一过程作为一种代谢细胞器移植，从根本上恢复了细胞能量平衡。

这种新兴策略具有三个关键优势。首先，它通过直接提供健康的线粒体，避免了与基因治疗相关的伦理和技术问题。其次，它利用了细胞间的内在通信途径（包括隧道纳米管）进行高度靶向的细胞器递送。第三，它能够实现mtDNA的补充，从而恢复代谢受损神经元的呼吸链功能。在这篇综述中，我们总结了目前对中风后线粒体转移的机制和细胞参与者的理解，并评估了其作为新型神经保护方法的潜力。我们还概述了在临床应用之前必须解决的主要转化挑战。

部分摘录

中风中线粒体转移的基本途径和关键调控机制

神经元能量代谢的紊乱是中风后继发性损伤的主要驱动因素（Moskowitz et al., 2010）。越来越多的证据表明，线粒体作为细胞的主要能量产生器官，具有在细胞间移动的独特能力，这种细胞间转移在缺血性脑损伤中起着重要的修复作用。目前已描述了四种主要的线粒体交换方式：（1）通过隧道纳米管（TNTs）的直接运输，（2）细胞外

大脑中线粒体转移的多细胞协同机制

中风后的神经元损伤和修复不是孤立或细胞自主的过程；相反，它们依赖于神经血管单元内高度整合的多细胞相互作用（Yu et al., 2024）。细胞间线粒体转移作为连接这些不同细胞群体的核心机制，促进了代谢资源和功能支持的交换（Liu et al., 2024a）。间充质干细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元、内皮细胞和周细胞都参与了这一过程

基于线粒体转移的新治疗策略和转化前景

近年来，细胞间线粒体转移作为中风研究中的有前景的神经保护策略受到了越来越多的关注。几种旨在增强这一过程的临床前方法显示出了令人鼓舞的结果，其中一些方法展示了早期的转化潜力。一项里程碑式的研究报告称，鼻内给予的外源性线粒体显著加速了小鼠光血栓模型的运动恢复。这一结果表明

临床转化挑战和未来研究方向

尽管线粒体转移疗法作为中风的神经保护方法显示出巨大潜力，但在将其转化为临床实践之前，仍需解决几个主要障碍。

一个主要挑战在于监测技术的发展。目前，尚不存在高效、实时的、非侵入性的方法来体内追踪线粒体转移，这限制了在临床前准确描述其机制、转移途径和治疗效果的能力

结论

细胞间线粒体转移代表了一种“代谢细胞器移植”的范式转变。通过恢复生物能量平衡、修复mtDNA损伤以及通过多种协同机制调节神经炎症，它为中风神经保护提供了全新的途径。在新兴策略中，自体线粒体递送目前似乎是最有前景的转化途径。这种方法规避了异体排斥反应

CRediT作者贡献声明

Xiaolei Tang：撰写——初稿，可视化，软件，方法学。Li Li：可视化，监督，数据管理。Xihang Piao：撰写——初稿，方法学，研究，正式分析。Ying Zhang：撰写——审稿与编辑，监督。Haiyan Li：撰写——审稿与编辑，资金获取

数据可用性

不适用。

伦理批准和参与同意

不适用。

出版同意

不适用。

利益冲突

作者声明在本工作中没有利益冲突。

资助

本工作得到了吉林省健康科学技术能力提升计划项目[2025WS-YA025]和中国国家自然科学基金重点支持项目[U24A20779]的资助。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

所有图形使用BioRender生成（https://www.biorender.com）。