《European Journal of Medicinal Chemistry》：Pharmacophore-Guided Review of EGFR-Targeted Anticancer Drugs with Gefitinib as a Reference
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EGFR抑制剂药效团分析与结构优化策略研究，基于gefitinib的分子动力学模拟和实验验证，揭示核心 pharmacophore特征如 hinges区氢键、ATP口袋疏水嵌合及pi stacking效应，提出第三代第四代抑制剂设计要点，包括triazole扩链和溶剂尾优化，有效抑制T790M/C797S耐药突变，降低多靶点干扰。
梅努（Meenu）|库尔希德·艾哈迈德·谢赫（Khursheed Ahmad Sheikh）|M·沙基库扎曼（M. Shaquiquzzaman）|希瓦姆·古普塔（Shivam Gupta）|巴尔卡（Barkha）|莎尔巴·塔斯尼姆（Sharba Tasneem）|米莫娜·阿克特尔（Mymoona Akhter）|塔里克·安沃尔（Tariq Anwer）|穆罕默德·卡利姆（Mohammad Kaleem）|苏鲁奇·辛格（Suruchi Singh）|M·蒙塔兹·阿拉姆（M. Mumtaz Alam）
药物设计与药物化学实验室，药学教育与研究学院药学化学系，贾米亚·哈姆达德大学（Jamia Hamdard），新德里-110062
摘要
表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤学中的关键治疗靶点，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，它在大量抑制剂和分析手段的背景下仍能驱动肿瘤增殖。本综述旨在深入探讨影响EGFR抑制剂效力的核心药理特征，通过分析不同代际抑制剂的特点，为开发能够规避耐药性的新型药物提供指导。基于对已批准抑制剂的药理结构框架和晶体学数据的广泛研究，我们重点关注了那些持续存在的结合模式及其对抑制剂效力和选择性的影响。以吉非替尼（Gefitinib）作为基础骨架，并结合其EGFR结构（PDB: 4WKQ），我们分析了关键的相互作用机制——例如通过喹唑啉核心形成的氢键、在ATP口袋中的疏水嵌套结构以及用于增强稳定性的π堆叠作用；同时探讨了诸如共价修饰头和柔性溶剂尾部等改进措施，这些改进提高了抑制剂对突变体的选择性。与传统的综述方法不同，我们的方法将基于分子动力学优化的对接模拟结果与经过验证的实验室实验相结合，重点关注那些具有亚纳米摩尔活性且激酶活性谱清晰的候选抑制剂，以排除异常结果。通过对50多种基于喹唑啉的抑制剂及其他骨架的结构-活性关系进行分析，我们发现了普遍存在的结合驱动因素，并提出了针对性的改进策略，例如三唑基团的引入可显著提高抑制剂对T790M和C797S突变体的亲和力（提升2至5倍），从而减少脱靶效应。这些发现揭示了肿瘤逃避多重药物作用的潜在规律，为新型药物骨架的设计提供了理论基础。最终，这种计算与实验相结合的方法为药物化学家提供了加速先导化合物优化的工具，有助于开发出能够适应耐药性变化、效果更持久的第三代和第四代EGFR抑制剂。
部分内容摘录
引言
癌症是全球最严重和复杂的疾病之一，2020年导致近1000万人死亡。根据世界卫生组织的预测，到2040年，全球新发癌症病例数预计将增加到2840万例，这主要受人口增长、老龄化以及生活方式相关风险因素的影响。最常见的癌症类型包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌，其中乳腺癌和肺癌的发病率尤为突出。
EGFR靶向治疗的进展与挑战
EGFR已成为肿瘤学中的关键治疗靶点，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，特定的EGFR突变会促进肿瘤的生长和进展。这些突变的发现彻底改变了癌症治疗方式，使得个性化治疗成为可能，显著改善了临床疗效[30][54]。根据结构特征、结合模式以及克服耐药性突变的能力，EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）被分为四代。
EGFR抑制的药理结构分析
如厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、阿法替尼（Afatinib）和达科替尼（Dacomitinib）等EGFR抑制剂具有共同的药理特征，这些特征使得它们能够有效抑制酪氨酸激酶的活性。其核心芳香结构——通常是喹唑啉、喹啉或双环体系——通过占据EGFR ATP位点的疏水腺嘌呤结合口袋来实现结合。该核心结构通常包含氢键供体/受体，例如喹唑啉上的氮原子，这些氢键与 hinge 区域的氨基酸残基（如 Met793）相互作用，从而稳定抑制剂的结构。
基于药理结构的EGFR抑制剂设计与评估
吉非替尼作为首个获得FDA批准的EGFR靶向抑制剂，被视为研究EGFR抑制药理机制的典范。其独特的结构特征，如喹唑啉核心以及与 Met793、Gly796、Lys745、Leo718 和 Asp800 的结合机制，为后续类似物和衍生骨架的设计提供了重要指导。基于这些结构信息，本综述总结了近年来EGFR抑制剂的研究进展。总体结构-活性关系（SAR）分析
除了分析各个具体抑制剂的药理结构-活性关系外，我们还系统评估了本文报道的所有高效（或潜在高效）吉非替尼衍生物及其他相关EGFR抑制剂的整体结构-活性关系，重点研究了4-氨基喹唑啉骨架的多种修饰方式，包括6位和7位的取代基变化以及喹唑啉核心的生物等效替换。
结论
尽管在现有大量抑制剂和文献背景下，EGFR仍然是非小细胞肺癌（NSCLC）的有效治疗靶点，但本研究通过基于药理结构的评估方法提供了新的视角。我们以吉非替尼的结构作为参考，利用一致的原子模型（PDB: 4WKQ）来探讨不同代际抑制剂如何进化以应对T790M和C797S等耐药性突变。与以往的综述不同，我们的方法更加全面和深入。
作者贡献声明
希瓦姆·古普塔（Shivam Gupta）：撰写与编辑、资料整理。M·沙基库扎曼（M Shaquiquzzaman）：数据可视化、验证、项目监督。库尔希德·艾哈迈德·谢赫（Khursheed A Sheikh）：数据验证、形式化分析。梅努（Meenu）：初稿撰写、数据验证、软件应用、方法设计、实验实施。蒙塔兹·穆罕默德·阿拉姆（Mumtaz Mohammad Alam）：数据可视化、验证、项目监督、数据管理、概念构思。苏鲁奇·辛格（Suruchi Singh）：数据可视化、实验分析。穆罕默德·卡利姆（Mohammad Kaleem）：撰写与编辑。未来展望
预计基于药理结构的策略将在EGFR靶向药物的发现中继续发挥核心作用，尤其是在克服影响治疗效果的耐药性突变方面。从吉非替尼的药理结构中获得的见解为设计新型药物骨架提供了宝贵指导，这些新骨架保留了关键的药理特征（如喹唑啉核心和氢键作用），同时通过结构修饰进一步优化抑制剂性能。利益冲突声明
作者声明：他们没有已知的可能影响本研究结果的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢贾米亚·哈姆达德大学提供的研究环境和支持。梅努女士感谢HNF提供的奖学金。通讯作者蒙塔兹·阿拉姆（M Mumtaz Alam）感谢ICMR（IIRP/SG-0687/2021）项目的支持。
