综述：针对食管鳞状细胞癌中铁死亡（ferroptosis）的天然化合物和合成化合物：研究进展与应用潜力

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Natural and synthetic compounds targeting ferroptosis in esophageal squamous cell carcinoma: research progress and application potential

食管鳞癌（ESCC）治疗面临晚期诊断和药物抵抗难题，铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）通过调控铁代谢、脂质过氧化等机制成为新策略。本文系统综述了天然和合成小分子化合物诱导ESCC细胞ferroptosis的机制，包括抑制GPX4、积累游离铁及破坏抗氧化系统，并探讨其临床转化挑战。

　　

Nana Wu|Guanhua Wang|Jinnuo Wang|Meixuan Wu|Xian Wang|Junting Ma|Wei He

安徽医科大学第一临床医学院临床医学系，中国安徽省合肥市230032

摘要

食管鳞状细胞癌（ESCC）是人类消化系统中的常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。大多数患者在晚期才被诊断出来，此时已出现转移和药物耐药性，这大大限制了传统疗法的效果。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的调控性细胞死亡方式，由铁代谢紊乱、脂质过氧化以及抗氧化防御系统受损引起。研究表明，铁死亡在抑制癌细胞活性和改善预后方面具有巨大潜力。因此，诱导铁死亡可能成为癌症治疗的一种有前景的方法。天然和合成的生物活性小分子化合物因其独特的性质和潜在疗效，在ESCC的治疗中具有独特优势。通过铁死亡调控肿瘤细胞的存活——无论是利用天然还是合成剂——是精准治疗ESCC的关键方向。在本综述中，我们系统地阐述了铁死亡的核心机制及其在ESCC中的作用，并总结了一系列针对ESCC细胞中铁死亡的天然和合成化合物，讨论了它们的作用机制和治疗潜力。本文表明，利用天然和合成化合物靶向铁死亡可能对ESCC的治疗有效，并指出了一个有前景的治疗途径，有助于未来通过药理学诱导铁死亡来高效治疗ESCC。

引言

食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤，在亚洲地区的发病率尤为高。作为最具侵袭性的消化系统恶性肿瘤之一，ESCC是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一^[1]。大多数患者在晚期才被诊断出来，常常伴有远处转移和治疗耐受性等问题。因此，包括手术、放疗和化疗在内的传统治疗方法效果有限，导致患者的长期预后非常差^[2],[3]。临床流行病学分析指出，ESCC具有隐匿性发病和快速进展的特点，加之缺乏有效的早期筛查工具，使得治疗更加复杂，疾病负担加重。据预测，在医疗资源有限的地区，ESCC仍将成为一个重大的健康威胁^[4]。 铁死亡是一种新型的依赖铁的调控性细胞死亡方式，首次在2012年被发现，已成为克服ESCC治疗瓶颈的有希望的途径^[5],[6]。与凋亡和坏死等经典的细胞死亡方式不同，铁死亡通过铁代谢紊乱、脂质过氧化级联反应的启动以及细胞抗氧化防御系统的损伤来选择性诱导肿瘤细胞死亡^[7],[8],[9]。耐药性癌细胞常常通过下调铁死亡来逃避治疗。相反，诱导铁死亡可以恢复它们对标准化疗（如化疗和放疗）的敏感性。此外，在上皮-间质转化（EMT）等转移相关过程中调节铁死亡可以增强对癌症转移的抑制作用^[10],[11]。这一独特的分子特征使铁死亡成为ESCC治疗的理想靶点。 生物活性小分子化合物已成为铁死亡靶向ESCC研究的核心焦点。越来越多的证据表明，天然和合成化合物都能选择性地在ESCC细胞中诱导铁死亡。这些化合物通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性、促进细胞内不稳定铁的积累以及破坏脂质过氧化平衡等机制发挥作用，从而为通过药理学诱导铁死亡治疗ESCC提供了新的机会。 本文综合了铁死亡的核心分子机制，系统总结了生物活性小分子化合物如何通过铁死亡途径干预ESCC进展的最新进展，并探讨了基于铁死亡的创新治疗策略。旨在为ESCC的精准治疗提供理论框架和潜在方向。

铁死亡的分子机制

铁死亡是一种依赖铁的调控性细胞死亡途径，与凋亡、坏死和自噬不同，其特征是细胞内铁负荷过高、活性氧（ROS）水平升高以及致命的脂质过氧化^{[12],[13],[14]}。多种相互关联的途径和调控因素导致铁代谢紊乱、抗氧化防御系统对脂质过氧化的控制失效，以及其他代谢过程（包括线粒体代谢和氨基酸代谢）的失调。

铁死亡与ESCC增殖

ESCC本身对铁死亡具有内在的抵抗力；然而，有研究表明，靶向诱导铁死亡可以有效抑制肿瘤增殖^[72]。高迁移率组AT-Hook 1（HMGA1）与激活的ATF4协同作用，转录上调SLC7A11，从而抑制铁死亡并促进ESCC细胞增殖^[73]。此外，ANP32E在ESCC组织中表达异常升高，通过p53/SLC7A11信号通路发挥促增殖作用

针对ESCC中铁死亡的生物活性小分子化合物

生物活性小分子化合物通过靶向铁代谢、脂质过氧化等途径，多种机制诱导ESCC中的铁死亡。这些化合物根据其来源和分子结构进行分类。

当前的限制

尽管在针对ESCC的铁死亡靶向天然和合成化合物的研究方面取得了显著进展，但多种多方面的限制阻碍了它们从基础研究向临床应用的转化。这些限制可以归纳为以下五个关键方面：

总结与展望

铁死亡作为一种新型的调控性细胞死亡方式，为克服ESCC治疗中的传统药物耐药性提供了有希望的策略。天然和合成化合物已被证明可以通过靶向铁代谢、脂质过氧化和抗氧化系统在ESCC细胞中诱导铁死亡，在临床前模型中显示出抗肿瘤效果。作为一种预后极差的消化道恶性肿瘤，ESCC迫切需要更安全、更有效的治疗手段

作者贡献声明 Junting Ma：数据可视化、验证、监督、资金筹集、概念构思。 Xian Wang：写作与编辑、数据可视化、验证、监督、资金筹集、概念构思。 Meixuan Wu：数据可视化、验证、资源获取、方法学研究、数据分析。 Jinnuo Wang：数据可视化、验证、资源获取、方法学研究、数据分析。 Guanhua Wang：写作、软件使用、项目管理、研究设计、数据整理。 Nana Wu：写作：

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。所有图表均由Figdraw制作。

资助

本研究得到了中国自然科学基金（82003048和82203284）、安徽省高等学校自然科学基金（2022AH040188）以及安徽医科大学研究提升计划（2021xkjT002）的支持。

利益冲突声明

? 作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

感谢安徽医科大学基础医学院的人才培训项目在本文撰写过程中提供的宝贵帮助。