端粒酶疫苗UV1与伊匹单抗和纳武利尤单抗联合使用的疗效对比研究（与仅使用伊匹单抗和纳武利尤单抗相比）：一项针对晚期黑色素瘤的随机、开放标签的2期研究（INITIUM）

《European Journal of Cancer》：The telomerase vaccine UV1 combined with ipilimumab and nivolumab versus ipilimumab and nivolumab in advanced melanoma (INITIUM): a randomized open-label phase 2 study

晚期黑色素瘤患者接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗时，添加UV1疫苗未显著改善无进展生存期和客观缓解率，但耐受性良好且安全性与单药组相似。

　　

保罗·洛里根（Paul Lorigan）|特蕾莎·米歇尔·梅迪纳（Theresa Michelle Medina）|玛尔塔·尼亚卡斯（Marta Nyakas）|安妮米·鲁滕（Annemie Rutten）|琳恩·G·芬（Lynn G. Feun）|查尔斯·兰斯·考维（Charles Lance Cowey）|米兰达·佩恩（Miranda Payne）|伊斯拉尔·侯赛因（Israr Hussain）|蒂莫西·库泽尔（Timothy Kuzel）|史蒂文·奥戴（Steven O’Day）|阿姆娜·谢里（Amna Sheri）|菲利普·亚当·弗里德兰德（Philip Adam Friedlander）|萨蒂什·库马尔（Satish Kumar）|范贾·苏·伯格森（Vanja Sue Bergersen）|奥伊文德·福斯（?ivind Foss）|埃斯彭·巴斯莫·埃林森（Espen Basmo Ellingsen）|延斯·比约尔海姆（Jens Bj?rheim）|奥利弗·埃德加·贝克特（Oliver Edgar Bechter）

英国曼彻斯特大学癌症科学系及克里斯蒂医院NHS基金会信托机构（Division of Cancer Sciences, University of Manchester and Christie Hospital NHS Foundation Trust），曼彻斯特

摘要

目的

免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法显著改善了晚期黑色素瘤患者的预后；然而，长期生存率仍然较低。将治疗性癌症疫苗加入ICI联合疗法中是一种有望提高疗效的策略。

方法

在这项二期、随机、开放标签的试验中，156名无法手术切除或患有转移性黑色素瘤的患者被1:1随机分配到两组：一组接受4个周期的3mg/kg伊匹单抗（ipilimumab）和1mg/kg纳武利尤单抗（nivolumab）联合治疗，另一组仅接受纳武利尤单抗治疗，其中前者还联合使用了针对端粒酶的治疗性癌症疫苗UV1；之后两组患者均每4周接受480mg的纳武利尤单抗维持治疗。主要终点是基于盲法独立中心评审的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、疗效评估和安全性。

结果

在至少18个月的随访期内，伊匹单抗-纳武利尤单抗-UV1组患者的预测中位PFS为34.3个月（95%置信区间[CI]：7.95至NR），而伊匹单抗-纳武利尤单抗组为38.4个月（95% CI：8.15至38.37个月）（风险比：0.95 [95% CI：0.59至1.55]）。12个月时的PFS分别为57%（95% CI：45.0至68.1%）和57%（95% CI：44.6至67.0%）。客观缓解率分别为59.7%（伊匹单抗-纳武利尤单抗-UV1组）和59.2%（伊匹单抗-纳武利尤单抗组；比值比：1.12；95% CI：0.58至2.16）。两组患者均未达到中位总生存期（风险比：1.15 [95% CI：0.60至2.20]）。治疗相关的3级及以上不良事件发生率分别为64.5%和65.4%。

结论

对于未经治疗的晚期黑色素瘤患者，将UV1加入伊匹单抗-纳武利尤单抗联合疗法中并未提升其疗效。

部分内容摘录

引言

免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法是治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者的一线标准疗法。[1]、[2]、[3]、[4]、[5] 纳武利尤单抗（抗程序性死亡1 [PD-1]）与伊匹单抗（抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4 [CTLA-4]）联合使用比单独使用纳武利尤单抗能改善患者预后，但会导致较高的3级或4级治疗相关不良事件发生率。[6] 尽管如此……

患者选择标准

符合以下条件的成年患者有资格参加研究：组织学确诊为IIIB-D期或IV期无法手术切除的黑色素瘤，且根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版至少有一个可测量的病灶；适合接受伊匹单抗-纳武利尤单抗联合治疗；东部协作肿瘤组（ECOG）评分为0或1分；器官功能正常。曾接受过其他系统性治疗的患者被排除在外。

患者与治疗方案

2020年6月12日至2022年7月11日期间，来自4个国家的40个中心的156名患者参与了这项研究并接受了随机分组：78人被分配到伊匹单抗-纳武利尤单抗-UV1组，78人被分配到伊匹单抗-纳武利尤单抗组（图1，CONSORT图）。两组患者在人口统计学特征、患者特征和疾病特征方面基本平衡（表1）。其中，BRAFV600突变患者、女性患者以及ECOG评分为0分的患者比例在两组中较高。

讨论

在这项开放标签的二期随机临床试验中，将UV1加入伊匹单抗-纳武利尤单抗联合疗法并未提高未经治疗的无法手术切除或转移性黑色素瘤患者的无进展生存期。两种治疗方案的安全性相似，表明添加UV1并未增加毒性。

伊匹单抗-纳武利尤单抗联合疗法的疗效……

作者贡献声明

史蒂文·奥戴（Steven O’Day）：负责撰写、审稿与编辑、监督、资源协调及研究工作。阿姆娜·谢里（Amna Sheri）：负责撰写、审稿与编辑、监督、资源协调及研究工作。菲利普·亚当·弗里德兰德（Philip Adam Friedlander）：负责撰写、审稿与编辑、监督、资源协调及研究工作。保罗·洛里根（Paul Lorigan）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、研究工作及数据分析。萨蒂什·库马尔（Satish Kumar）：负责撰写、审稿与编辑、监督、资源协调及研究工作。特蕾莎·米歇尔·梅迪纳（Theresa Michelle Medina）：负责撰写、审稿与编辑、监督工作。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人关联：保罗·洛里根曾从Ultimovacs公司获得咨询费及差旅支持。

范贾·苏·伯格森（Vanja Sue Bergersen）、奥伊文德·福斯（?ivind Foss）、埃斯彭·巴斯莫·埃林森（Espen Basmo Ellingsen）和延斯·比约尔海姆（Jens Bj?rheim）曾是Ultimovacs公司的员工。

特蕾莎·梅迪纳（Theresa Medina）、玛尔塔·尼亚卡斯（Marta Nyakas）、安妮米·鲁滕（Annemie Rutten）、琳恩·芬（Lynn Feun）、查尔斯·考维（Charles Cowey）、米兰达·佩恩（Miranda Payne）、伊斯拉尔·侯赛因（Israr Hussain）、蒂莫西·库泽尔（Timothy Kuzel）、史蒂文·奥戴（Steven O’Day）、阿姆娜·谢里（Amna Sheri）、菲利普·弗里德兰德（Philip Friedlander）和萨蒂什·库马尔（Satish Kumar）……

致谢

初稿由第一作者和最后一位作者与赞助方合作完成。随后所有作者均参与了手稿的撰写和审稿工作。编辑和医学写作协助由赞助方的付费代表提供，这些代表并非论文作者。

我们感谢所有患者及其家属、所有研究工作人员、试验站点协调员和护士，以及独立数据监测委员会的成员；同时感谢凯文·约瑟夫（Dr. Kevin Joseph）博士的支持。